170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 12. (ME-1683) Amerikai Egyesült Államok elsőbbsége: 1972. XII. 12. (314 485), 1973. VIII. 27. (392 159). Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. április 30. 170304 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/22 501/24 501/26 501/30 501/32 501/34 Feltalálók: CHRISTENSEN Burton Grant vegyész, Scotch Plains, RATCLIFFE Ronald William vegyész, North Plainfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A cef-3-em-4-karbonsav-vázas vegyületek értékes antibiotikus hatóanyagok, amelyek emberek és állatok fertőző megbetegedéseinek kezelésére, továbbá az ipar különböző területein alkalmazhatók. Ezek a készítmények hatóanyagként cef-3-em-4-karbonsav- 5 vázas vegyületeket, például cefalosporin C-t és a-met. oxi-7|S-(D-5-karboxi-5-amino-valeramido)-3-karbamofloximetil-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaznak, amelyek a megfelelő termelő mikroorganizmusok fermentlevéből különíthetők el. A cef-3-em-4-karbonsav- 10 származékok ismert módszerekkel más cef-3-em-4-karbonsav-vázas vegyületekké alakíthatók, így például a cefalotin úgy állítható elő, hogy a cefalosporin C aminoadipoil-oldalláncát 2-tienil-acetil-csoportra cserélik. A cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítása- 15 ra szolgáló ismert módszereknek azonban igen sok hátránya van. A fermentációs eljárások csak kis hozammal szolgáltatják a cef-3-em-4-karbonsav-származékokat, és az aminoadipoil-csoport lehasítása és cseréje bonyolult, többlépéses, üzemi méretekben 20 nehezen megvalósítható szintézist igényel. Más ismert módszerek szerint a cef-3-em-4-karbonsav-származékokat a penam-3-karbonsav-származékokból állítják elő. Ezek a szintézisek azonban üzemi méretekben csak nagy nehézségek árán hajthatók végre, és kis 25 hozamhoz vezetnek. Igen nagy szükség van tehát a cef-3-em-4-karbonsav-származékok nagyüzemi előállítását lehetővé tevő szintézis kidolgozására. A találmány tárgya új eljárás cef-3-em-4-karbonsavszármazékok totálszintézisére. Ezzel az új eljárással 30 antibiotikus hatással rendelkező, új cef-3-em-4-karbonsav-származékokat állítunk elő. Ezek az új vegyületek - elsősorban a sók és a könnyen bomló észterekértékes új antibiotikumok, amelyek különféle Grampozitív és Gram-negatív kórokozók ellen hatásosak. A találmány szerint előállított új vegyületekhez hasonló szerkezetű, szintén antibiotikus hatással rendelkező cefem-származékok előállítását többek között a következő szakcikkek ismertetik: J. Org. Chem. 39,437 (1974) és J. Med. Chem. 17, 389 (1974). A találmány szerinti eljárással előállítható új cef-3-em-4-karbonsav-származékok a (X) és (XI) általános képletnek felelnek meg — ahol Y jelentése adott esetben karbo-(rövidszénláncú)alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy valamely, egy vagy több nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, vagy Y valamely legalább 2 szénatomos -CH(A)—Rs általános képletű csoportot jelent, ahol Rs

egyenes vagy elágazó láncú, 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és A jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, karbamoil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos acil-oxicsoport, nitrogéntartalmú 5- vagy 6-tagú, heterociklusos csoport vagy valamely 5- vagy 6-tagú, egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben egy rövidszénláncú alkil-szubsztituenst hordozó heterociklusos csoportból levezethető tiolcsoport, 170304 1