170294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására
170294 tartalmazzák, ahol Ri, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott. Az I általános képletű vegyületek előállítási eljárása lényegében analóg az A. N. Koszt és társai által leírt [Doki. Akad. Nauk. SZSZSZR, 200/2,342,1971 (C. A. 76, 34 047e)] eljárással, amely a vegyületcsoport olyan tagjaira vonatkozik, ahol az R4 hidrogénatom és Rj metü- vagy benzilcsoport, R3 rövidszénláncú "alkil- vagy fenilcsoport. Ez az eljárás lényegében a II általános képletű l-fenil-2-acil-hidrazinok Fischer-féle ciklizációja, amelyet a mellékelt reakcióvázlaton is bemutatunk. A szubsztituensek jelentései megegyeznek a fentiekben megadottakkal. A gyakorlatban a ciklizációs eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő II általános képletű hidrazinhoz kondenzálószert adunk, és a keverék hőmérsékletét a körülbelül 1.0— 150 C° hőmérsékleti tartományban tartjuk néhány perctől 5—7 óráig terjedő időtartamig. A reakciót előnyösen szerves inert oldószer, így széntetra-klorid, dioxán, benzol, kloroform, toluol, xilol és hasonlók jelenlétében, vagy ugyanannak a kondenzálószernek feleslegében hajtjuk végre, amely a szerves oldószer helyett alkalmazható. A kondenzálószert olyan mennyiségekben alkalmazhatjuk, amely a hidrazinra vonatkozólag a mólarányostól a nagy feleslegig változhat. Kondenzálószerként POCI3, PC1S , PJBr 3 , PCI3, trifenil-foszfin-széntetra-5 klorid keverékek és foszgén alkalmazhatók előnyösen. Az I általános képletű nyers végterméket a reakció-elegyből közvetlenül mint hidrogén-halogenidet nyerjük ki szűréssel vagy az oldószer ledesztillálásával, és a maradékhoz rövidszénláncú alkanolt vagy etiléter-rö-10 vidszénláncú alkanol keverékét adjuk. Közönsöges oldószerekből való kristályosítással nyers vegyületeket kapunk. A kiindulási II általános képletű l-fenil-2-acü-hidrazinok új vagy irodalomban ismert vegyületek, ame-15 lyeket a megfelelő hidrazinok acilezésével állíthatunk elő. Az indolszármazékok gyulladásgátló hatását patkányok ödémájának vizsgálatával bizonyítottuk. A reprezentatív kísérletekben a I általános képletű vegyüle-20 tek az ödéma lényeges csökkenését eredményezték a megfelelő LD50 értékeik körülbelül 1/5—1/10-nek megfelelő dózisokban. Az alább következő táblázat a kísérletek eredményeit foglalja össze: A vegyület az alábbi számú példában szerepel dózis mg/kg, orálisan adagolva patkányokban ödéma %-os csökkenése LD50 mg/kg orálisan adagolva patkányokban 12 50 45 300 7 100 200 30 41 >1000 6 100 33 >1000 8 100 37 1000 13 8 20 45 60 100 11 100 200 35 45 >1000 10 200 33 >1000 Sőt, a 13. példa vegyülete, amikor patkányok gyulladásos lábán a fájdalomküszöbre gyakorolt érzéstelenítő hatását vizsgáltuk (L. O. Randall és J. J. Selitto: Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, No. 4, 409-419) 45 körülbelül 25-szőr olyan aktívnak bizonyult, mint az acetil-szalicilsav. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző módokon, így orálisan, végbélen keresztül vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk. Legelő- 50 nyösebb az orális úton való beadás. Orálisan való beadás céljára a vegyületeket tabletták, porok, granulátumok, szirupok, italok és oldatok formájában készítjük. Az orálisan felhasználásra szolgáló keverékek egy 55 vagy több közönséges adalékanyagot, így például édesítőszereket, ízesítőszereket^ színezőszereket, bevonó- és tartósítószereket is tartalmazhatnak. A tablettákban az aktív hatóanyagot gyógyászatilag elfogadott töltőanyaggal, vagyis inert hígítószerekkel kever- 60 hetjük, így kalcium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, tejcukorral és talkummal; keverhetjük ezenkívül granuláló és a szétesést elősegítő szerekkel, így például keményítővel, alginsawal és nátrium-karboxi-metilcellulózzal; keverhetjük kötőanyagokai, így keményítő- 65 vei, zselatinnal, gumiarábikummali és pohvinil-pirrolidonnal; keverhetjük továbbá síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal, sztearinsawal és talkummal. A tablettákat ismert módszerekkel bevonattal láthatjuk el, vagy ezek lehetnek bevonat nélküliek is; a bevonat késlelteti a gyomorban és bélben történő szétesést és felszívódást. A szirupok, italok és oldatok az irodalomban ismert módokon készülnek. Az aktív vegyületek mellett ezek tartalmazhatnak szuszpendáló szereket, például metilcellulózt, hidroxi-etilcellulózt, tragantmézgát és nátrium-alginátot; tartalmazhatnak nedvesítőszereket, így lecitint, polioxi-etilén-stearátokat és polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot; valamint tartalmazhatnak közönséges tartósítószereket, édesítő és pufferoló szereket is. Egy kapszula vagy egy tabletta tartalmazhatja egyedül csak az aktív hatóanyagot, vagy inert szilárd hígítóanyaggal, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal és kaolinnal keverve tartalmazhatja azt. Végbélen át a vegyületeket végbélkúpok formájában adjuk be; ezeket közönséges hordozókkal, így például kakaóvajjal, paraffinnal, spermacetolajjal, vagy polioxi-etilén-glikolokkal és származékaikkal állítjuk elő. 2
