170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására

170289 17 18 elméletinek 59%-a) 7-[N-(0-3,4-diklór-fenÜetil)-3-aminopropil-teofillin-hidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 243—245°. B) A végtermék előállítása 40,4 g (0,1 mól) 7-[N-(ß-3,4-dMor-fenil-etil>3-arninopropüj-teofülint (az előzőben kapott hidrobromidból szabaddá téve) 370 ml etanolban oldunk és 7,4 g (1,6 X 0,1 mól) hangyasavval elegyítünk. Ehhez 11,1 g (1,3 X 0,1 mól) 35%-os vizes formalinoldatot adunk, és a keveréket 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A reakcióoldat bepárlási maradékát hígított sósavoldattal felvesszük és toluollal összerázzuk. A vizes-sósavas oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, ekkor a bázis kicsapódik, ezt toluollal felvesszük és szárítjuk. A toluolos oldatba sósavgázt vezetve kicsapódik a 7-[N-metil-N-(ß-3,4-dildor-feniletil)-3-aminopropil]-teofillin-hidroklorid. Izopropanolból átkristályosítva 39,3 g (kitermelés az elméletinek 82%-a) sót kapunk, amelynek olvadáspontja 225—228°. Azonos eredményt érünk el, ha a 7-[N-(ß-3,4-diklór-fenfletü)-3-aminopropil]-teofillin alkoholos odatát számított mennyiségű formalinoldattal elegyítjük és nátrium-broanáttal (nátrium-bórhidrid) 2 órán át vízfürdőn melegítjük, vagy palládium-szén katalizátorral (5%-os) 40°-on hidrogénezzük. 19. példa 7-[N-metil-N-0o

-3-klór-4-hidroxi-feniletil-) -3-aminopropil]-teofillin 56,1 g (0,13 mól)7-[N-metü-N-G3-3-klór-4-metoxifeniletil)-3-aminopropil]-teofíllin (előállítását lásd a 13. és 17. példában) 120 ml 48%-os vizes hidrogénbromiddal (D = 1,5), amely 96,4 g hidrogén-bromidnak (2 X 0,13 mól) felel meg két órán át forraljuk, visszafolyató hűtőt alkalmazva. Ehhez további 60 ml 48%-os hidrogén-bromidot (4,1 X 0,13 mól) adunk és még 1 órát forraljuk. A reakciókeveréket 1 liter jeges vízbe öntjük és 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal pontosan semlegesítjük. Ekkor a fenolos bázis olaj alakjában kiválik, amely álláskor kristályossá válik. Az anyagot 2 n sósavoldatban feloldjuk ekkor hidrokloridja fehér kristályos alakban kicsapódik. Acetonból átkristályosítva 25,2 g (kitermelés az elméletinek 41 %- a) 7-[N-metü-N-(ß-3-klor-4-hidroxi-fenüetü>3-arrunopropUJ-teoíulin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 114—116°. 20. példa 7-[N-Metü-N-(ß-3-hidroxi-4-klor-fenüetü>3-arninopropil]-teofillin A 19. példával analóg módon 10,7 g (0,03 mól) 7- [N-metil-N-(ß-3-metoxi-4-klor-feniletil)-3-aminopropü]-teofi]lint (előállítását lásd a 14. példában) 34,4 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal éterhasításnak vetjük alá. A feldolgozás után kapott nyers fenolbázist acetonnal felvesszük és 3,5 g maleinsav acetonos oldatával elegyítjük. A rövid idő után kiváló kristályokat acetonból átkristályosítjuk. így 43 g (kitermelés az elméletinek 32%-a) 7-[N-metü-N-(0-3-hidroxi-4-klór-feruletü)-3-ammopropü]-teofulin-maleinátot kapunk, amelynek olvadáspontja 190-193°. 21. példa 7-[N-M-metil-N-(ß-2-klor-3-hidroxi-feniletü>3-aminopropilj-teofíllin 30,1 g (0,072 mól) 7-[N-metil-N-(3-2-klór-3-met-5 oxi-fenüetfl)-3-ammopropü]-teofillint (a 15. példa , szerint előállítva) 97 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal 4 órán át forralunk visszafolyató hűtőt alkalmazva, a kapott terméket a 20. példa szerint feldolgozzuk, így 8,8 g (kitermelés az elméletinek 24%-a) 10 7-[N-metil-N-(/3-2-klór-3-hidroxi-feniletil)-3-aminopropü]-teofülin-maleiriátot kapunk, amely acetonból való átkristályosítás után 195-196°-on olvad. 22. példa 15 7-[N-Metü-N-(ß-3,4-dihidroxi-fenüetü)-3-aminopropilj-teofillin Egy háromnyakú lombikban 226 g (0,5 mól) 7-(N-metil-N-homoveratrü-3-ammopropü)-teofÍllinhidrokloridot) az 1 237 578 sz. NSzK szabadalmi 20 leírás szerint előállítva) 672 ml 48%-os vizes hidrogénbromiddal (D = 1,5) amely 485 g hidrogén-bromidnak felel meg (4 X 3 X 0,5 mól) elegyítünk és a keveréket nitrogénatmoszférában forrásig melegítjük. Már 80°-nál élénk brómmetán fejlődés kezdődik, 25 amely 3 órás fonalas után visszafolyató hűtő alkalmazása közben megszűnik. Ekkor a számított bróm-metán mennyiség 96%-a lehasadt. A tiszta oldat lehűlés után sűrű kristálytűkké szilárdul, amelyet leszívatunk és izopropanollal mosunk. így 248 g kristályvíztartal-30 mú fenolbázis hidrobromidot kapunk. Egy mintát metanolból átkristályosítva vízmentes só képződik, amelynek olvadáspontja 238°. Hidroklorid: az előző hidrobromid 100 g-ját 2,5 liter forró vízben feloldjuk. Lehűlés után szobahőmér-35 sékleten nitrogénatmoszférában 500 ml 2 n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, ekkor a gyengén rózsaszínű anyag olajosan kiválik. A vizes fázist dekantáljuk, az anyagot vízzel mossuk és 2 liter meleg etanolban feloldjuk. A tisztára szűrt oldatba fölös 40 mennyiségű sósavgázt vezetünk, s ekkor 78 g 7-[N-metil-N-(j3-3,4-dilűdroxi-fenüetü)-3-aminopropil]-teofillin-dihidroklorid válik ki fehér kristályos porként. Kitermelés az elméletinek 84%-a. A dihidroklorid 5%-os vizes oldatát (pH = 1,0) 1 egyenértéksúlynyi 45 nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és így a monohidro-klorid vizes oldatát kapjuk (pH = 6,7) A monohidro-klorid vízben vagy metanolban vas(III)-klorid: dal sötétbarna színt ad, amely nátrium-hidroxid-oldat hozzáadására violába csap át. 50 23. példa 7-[N-Metil-N-(/3-3-fluor-4-hidroxi-feniletil>3-arninopropilj-teofillin 60,3 g (0,137 mól) 7-[N-metü-N-(0-3-fluor-4-met-55 oxi-feniletil)-3-aminopropil]-teofillin-hidrokloridot (előállítását lásd a 6. példában) a 123 g és 48%-os vizes hidrogén-bromidot (D = 1,5), amely 89 ghidrogénbromidnak felel meg (4 X 2 X 0,137 mól), gömblombikban és nitrogén atmoszférában 10 órán át 60 visszafolyató hűtőt alkalmazva forralunk. Már 3 óra múlva lehasad a számított mennyiségű brómmetán. A kihűlt színtelen oldatot azonos térfogatú dietil-éterrel elegyítjük, és ekkor a 7-[N-metU-N-(0-3-fluor-4-hidroxi-fenüetü)-3-arrunopropü]-teoiu,

lin-hidrobromid ki-65 válik. Izopropanolból átkristályosítva 59,4 g (kiterme-9