170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására

170289 13 14 13. példa 7-[N-Metü-N-(ß-3-klor-4-metoxi-fenüetü>3-aminopropilj-teofillin 50,0 g (0,17 mól) 7-(3-brómpropü>teofillint és 33,2 g (0,17 mól) N-metil-j3-3-klór-4-metoxi-feniletilamint [M. Julia és munkatársai, Bull. Soc. Chim. France, (1966), 1335] a 9. példával analóg módon trietil-aminnal kondenzálunk. A feldolgozás után a kívánt vegyület toluolos oldatát sósavgáz bevezetésével semlegesítjük és a kicsapódott hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 47,4 g (az elméletinek 62,6%-a), olvadáspont 245-248°. 14. példa 7-[N-Metü-N-(0-3-metoxi4-klór-feniletil)-3-aminopropüj-teofillin A) A kiindulási anyag előállítása I. ^-3-metoxi-4-klór-feniletil-amin 150 g (0,83 mól) 3-metoxi-4-klór-benzücianidot [S. Munavalli és munkatársai, Bull: Soc. Chim. France, (1966), (10) 3311-18], 600 ml, 50 g ammóniát tartalmazó, metanolban feloldunk és Raney-kobalt katalizátonal 50°-on és 70 at nyomáson hidrogénezünk. A 7. példa A/I pontja szerinti feldolgozás után 202 g (kitermelés az elméletinek 91%-a) j3-3-metoxi-4-klór-feniletil-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 164-166°. II. N-metil-ß-3-metoxi-4-klor-feniletil-amin Az előzőben kapott ß-3-metoxi-4-klor-feniletilamin-hidroklorid 155,5 g-ját (0,7 mól) bázissá alakítjuk át és az 1. példa A/I pontja előírása szerint hangyasawal kezeljük és a kapott formamid lítiumalanáttal redukált termékét a nitrogénatomon metilezzük. így 147 g (kitermelés az elméletinek 89%-a) N-metil-^-3-metoxi-4-klór-fenil-etil-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 147-148°. B) A végtermék előállítása 150,6 g (0,5 mól) 7-(3-brómpropil>teofíllint és 111,0 g (0,5 mól) az N-metü-|^metoxi-4-klór-feniletilamin-hidrokloridból szabaddá tett bázist, a 8. példával analóg módon, trietil-amin segítségével kondenzálunk és feldolgozunk. A végtermék toluolos oldatát sósavgázzal semlegesítjük és a kicsapódó sót etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 152,5 g (az elméletinek 67%-a) 7-[N-me t il-N{0 - 3 - m e toxi-4-klór-feniletil)-3-aminopropil]teofillin-hidroklorid, amelynek ,olvadáspontja 232-235°. 15. példa 7-[N-metfl-N-(j3-2-klór-3-metoxi-feniletil>3-aminopropil]-teofillin A) A kiindulási anyag előállítása I. 2-klór-3-metoxi-benzilalkohol 151 g (0,81 mól) 2-klór-3-metoxibenzoesavat [Gibson, J. Chem. Soc. London (1926) 1428] 600 ml tetrahidrofuránban oldunk és 30 perc alatt 37 g (1,6 X 0,75 X 0,81 mól) lítium-alanát és 2 liter tetrahidrofurán, visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt keverékéhez csepegtetünk. A reakciókeveréket még 30 percig forraljuk és 38 ml vizet, 38 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és további 114 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kivált alumínium-hidroxidot leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 132 g (kitermelés az elméletinek 95%-a) 2-klór-3-metoxi-benzüalkoholt kapunk, világossárga, sűrű olajként. II. 2-klór-3-metoxi-benzilklorid 5 Az előzőben kapott 132 g (0,76 mól) 2-klór-3-metoxi-benzilalkoholt 300 ml toluolban oldjuk majd " keverés és jéghűtés közben 1 óra alatt cseppenként 100 g (1,1 X 0,76 mól) tionil-kloriddal elegyítjük. Az oldatot további egy órán át visszafolyató hűtőt 10 alkalmazva forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot frakcionált desztillációval tisztítjuk. A 110° és 120° közlött, 1 ton nyomásnál átmenő frakciókat összegyűjtjük, amelyeknek törésmutatója hj) = 1,5610 és így 74 g (kitermelés az elméletinek 15 51%-a) 2-klór-3-metoxi-benzilkloridot kapunk. III. 2-klór-3-metoxi-benzilcianid Az előzőben kapott 2-klór-3-metoxi-benzilklorid 49 g-ját (0,26 mól) keverés közben 30 perc alatt 30°-on 66 ml dimetil-szulfoxidban levő 14 g 20 (1,1 X 0,262 mól) nátrium-ciamdba csepegtetjük és további 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket 250 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatok adják, szárítás és bepárlás után, a nyers nitrilt, amelyet vákuumdesztillálással tisztítunk. így 25 36 g (kitermelés az elméletinek 77%-a) 2-klór-3-metoxi-benzilcianidot kapunk, amelynek fonáspontja 140° 0,1 torr nyomáson. IV. ß-2-klor-3-metoxi-feniletil-amin Az előzőben kapott 36 g (0,2 mól) 2-klór-3-met-30 oxi-benzilcianid 7. példa A/I pontja szerinti katalitikus hidrogénezésével 36,5 g (kitermelés az elméletinek 98%-a) ß-2-klor-3-metoxi-feniletil-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 124—126°. V. N-metil-j3-2-klór-3-metoxi-feniletil-amin 35 Az előzőben kapott 36,5 g (0,164 mól) hidrokloridot bázissá alakítjuk át. Ezt az 1. példa A/I pontjával analóg módon hangyasawal formamiddá alakítjuk, amelyet további lítium-alanátos kezeléssel N-metil-ß-2-ldór-3-metoxi-feniletil-aminná alakítunk. így 24,5 g ; 40 (kitermelés az elméletinek 74%-a) anyagot kapunk, amelynek forráspontja 90-95° 0,3 torr nyomáson és törésmutatója • n|f = 1,5394. A hidroklorid 192-195°-on olvad. B) A végtermék előállítása 45 33,2 g (0,12 mól) 7-(3-brómpropil>teofülint és 22 g N-metil-ß-2-klor-3-metoxi-feniletil-amint a 8. példa szerint trietil-amin segítségével kondenzálunk és feldolgozunk. A bázis toluolos oldatát sósavgázzal semlegesítve a hidroklorid kiválik, amely etanolból átkris-50 tályosítva 245-248°-cn olvad. Kitermelés: 32,2 g (62%-a az elméletinek) 7-[N-metil-N-(j3-2-klór-3-metoxi-feniletil)-3-aminopropil]teofillin-hidroklorid. 55 17. példa 7-[N-Metil-N<0-3,4-diklór-feniletil)-3-aminopropilj-teofíllin A) A kiindulási anyagok előállítása I. 7-[-3-(N-metil-N-benzü)-aminopropil]-teofillin 60 301,2 g (1 mól) 7-(3-brómpropil>teofíllint és 242,3 g (2 X 1 mól) N-metü-benzilamint nitrogénatmoszférában 2 órán át keverés közben 145°-on melegítünk. A hőmérséklet 110°-ra csökkenésekor 2 liter toluolt adunk hozzá és a keveréket még 30 percig 65 visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. 202 g 1