170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására
170289 3 4 hez melegen egy megfelelő oldószert (pl. toluolt vagy xilolt) adunk, akkor a (III) általános képletű bázis hidrogén-halogenid sójának egy mólja kristályosan kicsapódik és elkülöníthető. A szűrlet tartalmazza a bázikus eljárástermékeket. A reakciót forró xilolban, vagy reakcióképes halogénnel toluolban hajthatjuk végre. Ebben az esetben a (III) általános képletű bázis további egy mólja helyett száraz kalcium-karbonátot vagy tercier bázisokat, mint piridint vagy trietil-amint alkalmazunk savmegkötő szerként. Azonos reakciókörülmények érvényesek a c) eljárásra is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké való átalakítás céljából az (V) általános képletű szekunder bázisokba a metflcsoport bevitelét a d) eljárásváltozat szerint végezzük metil-halogenidekkel vagy dimetil-szulfáttal való kezelés, továbbá formalinos, illetve paraformaldehydes és hangyasavas forralás útján. A metilezést úgy is elvégezhetjük, hogy az (V) általános képletű szekunder bázisok formaldehiddel elegyített alkoholos odatát palládium- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy amalgámozott alumíniummal, nátrium-boranáttal (nátrium-bór-hidriddel) vagy egy más megfelelő redukálószerrel kezeljük. Ahhoz, hogy szabad fenolos hidroxilcsoporttal rendelkező találmány szerinti terméket kapjunk, az Q) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rt és/vagy R2 helyettesítő alkoxicsoportot, benziloxivagy benzil-karboxi-csoportot vagy - az (I) általános képlettől eltérően — közösen egy metilén-dioxicsoportot jelent, melegen, vizes hidrogén-halogeniddel kezeljük. Ennek során, az oldékonyság javítására szükség esetén egy megfelelő oldószert, így jégecetet vagy ecetsavanhidridet öntünk hozzá. Ha metilcsoport lehasító szerként sósavat alkalmazunk, egyes esetekben szükséges, a melegítést nyomás alkalmazásával végezni. Ha benziloxi- vagy benzil-kaiboxi vegyületek a kiindulási anyagok, akkor ezek palládiumkatalizátoros hidrogénolízissel is átalakíthatók a fenolos eljárástermékekké. Az eljárás foganatosításának egy másik lehetősége abban áll, hogy sok formájában kötött hidrogén-halogenideket alkalmazunk, mint például piridin-hidrokloridot. Ekkor úgy járunk el, hogy a reakciókomponenseket, adott esetben egy megfelelő oldószer, így jégecet vagy ecetsavanhidrid hozzáadásával magasabb hőmérsékleten összeolvasztjuk. 1.táblázat (la) általános képletű vegyület Jelzés Rí, R2 , R3, 1 Cl H H 2 H Cl OCH3 3 H Cl Cl 4 H Cl OH 5 Cl H Cl 6 H OCH3 Cl 7 Cl OCH3 H 8 H OH Cl 9 Cl OH H Az éterhasítást szerves savhalogenidekkel is elvégezhetjük, katalizátorok jelenlétében vagy távollétében, ennek során a reakcióképesség a savklorid — savbromid — savjodid sorrendben nő. Katalizátorként 5 fémes- vagy nemfémes-halogenideket alkalmazhatunk. Cink-klorid, ón-(IV>klorid, bórtrifluorid, különösen alkalmas. Egy további lehetőség elektrofil fémhalogenidek, mint például alumínium-klorid vagy -bromid alkalmazása. 10 Az új vegyületek széles bisztaminolitikus hatás~Í spektrummal rendelkeznek, amely endogén (anafOaktikus) vagy exogén hisztaminreakciókra irányul. Ehhez jön még, hogy az akut toxicitás (lásd 2. táblázat C oszlop) és a hisztaminolitikus hatás (lásd 1. 15 táblázat A oszlop) és ezzel az új anyagok terápiás sávja (lásd 2. táblázat C:A) az eddig ismert anyagokkal összehasonlítva sokszorta jobb. Továbbá, az új vegyületek, ellentétben az eddig ismert antihisztaminokkal, semmilyen bágyasztó mellékhatást nem mu-20 tatnak. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik ezeknek értékes gyógyszerként való alkalmazását egy egész sor betegség, mint például az asztma bronchiale, Urtikaria, szénaláz, bőrtünetek és allergiák kezelésére. A hisztaminolitikus hatást Konsett H., Rössler R., 25 Arch. exp. Path. Pharm. 195,171 (1940) módszerével tengeri malacok bronchospazmusán vizsgáltuk. Az 1. táblázat A oszlopában azt a dózist tüntettük fel, amely a kiindulási értékek bronchospazmusát az anyag hozzáadása után a felére csökkenti (EDS0 ). 30 Az izolált tengeri malac csípőbélen az új vegyületek ugyanakkor magas hisztaminolitikus hatást mutatnak, mint az a Magnus-féle eljárással (R. Pflügers, Arch. ges. Physiol 102, 123 (1904) kimutatható. Az 1. táblázat B oszlopában a koncentrációkat jug/ml 35 fürdőfolyadék egységekben tüntettük fel, amelyek a kiindulási spazmust teljesen meggátolják. Különösen hatásosnak mutatkoznak azok az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt, és 40 R4, hidrogénatomot jelent, R2 , és R 3 , a korábban R t és R2 -re megadott jelentésű, de emellett sem R 2 , sem R3 , nem képvisel hidrogénatomot. Ezek közül a legjobbnak az 1. táblázat 3. és 4. jelű vegyületei bizonyultak. 45 Terápiás alkalmazásra az új vegyületeket ampullákként tablettaként, drazséként, és belélegezhető szerként hozhatjuk forgalomba. A dózis orális adagolásánál 0,1-1,0 mg/kg, parenterális adagolásnál 0,01-0,1 mg/kg naponta. A B R4, Példa mg/kgi.v. jug/ml Cl 2,9 0,4 10,0 H 14 0,064 1,0 H 1,10,17, 19 0,012 0,01 H 20 0,004 0,1 H 3,11 0,065 1,0 H 15 0,055 0,05 H 16 0,5 H 21 0,035 1,0 H 22 1,0
