170252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kancerostatikus és immunstimuláló hatású 1,3-diaza-biciklo (3,1,O(hexénszármazék előállítására

170252 5 6 3. táblázat Az antitestképző lépsejtek középértékei különböző hatóanyagok i.v. adása után Hatóanyag Mennyiség A lépsejtek A kontroll mg/kg száma %-ában Kontroll — 4 600 100 4-imino-1,3-diaza-biciklo [3,l,0]hexán-2-on 2,5 23 000 500 Fitohemagglutinin 500,0 1400 30 Ciklofoszfamid 125,0 460 10 A megelőzőkben vázolt kísérletek eredményeiből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a kívánt immunstimuláló hatás eléréséhez kb. 1-50 mg/kg testsúly dózis szükséges, amelyet egyszerre, vagy több adagban is adhatunk. Minthogy a hatás körülbelül 2 hét után csillapodik, adott esetben a kezelés ismétlése is szükségessé válhat. Az egyszeri i.v. adagolás esetén akut toxicitásként patkányon LDso - 660 mg/kg, egéren pedig LD» = 750 mg/kg értéket állapítottunk meg. A p.o. alkalmazásánál meghatározott LDS0

érték egérnél 4,0 g/kg volt. Gyógyászati készítmények előállításához a 4-imono-1,3-diaza-biciklo[3,l ,0]hexán-2-on-t önmagukban ismert módszerekkel megfelelő gyógyászati vivő-, ill. hordozó- és egyéb segédanyagokkal keverjük, és például tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáltatva, vagy oldjuk és kapszulákba töltjük. Minthogy a hatóanyag savra érzékeny, a készítményt egy csak a lúgos vékonybélközegben oldódó bevonattal látjuk el, vagy pedig ahhoz megfelelő hordozóanyagot, például nagyobb szénatomszámú zsírsavat, vagy karboximetil-cellulózt keverünk. Szilárd hordozóanyagokként használhatunk például keményítőt, tejcukrot, mannitot, metil-cellulózt, talkumot, nagy diszperzitásfokú kovasavakat, nagyobb molekulasúlyú zsírsavakat, például sztearinsavat, zselatint, agar-agart, kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, állati és növényi zsírokat, valamint nagy molekulasúlyú polimereket, így például poli(etilén-glikol)-okat. A perorális adagolás céljaira előállított készítmények kívánt esetben ízesítőszereket és édesítőszereket is tartalmazhatnak. 20 25 Vizsgálataink szerint a hatóanyagot minden esetre a legelőnyösebben injekciós alakban alkalmazhatjuk. Injekciós közegként célszerűen vizet használhatunk, amely az injekciós oldatok készítésénél szokásosan alkalmazott adalékokat, így stabilizáló szereket, oldásközvetítő anyagokat, vagy gyengén lúgos kiegyenlítőszereket, puffereket is tartalmazhat. Ilyen adalékok lehetnek például a foszfát- vagy karbonát-pufférek, az etil-alkohol, a különböző komplexképzők, mint például az etiléndiamin-tetraecetsav és ezek nem toxikus sói, valamint a viszkozitás szabályozására a nagy molekulasúlyú polimerek, mint például a cseppfolyós polietilénoxid. 30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új 4-imino-l,3-diaza-biciklo[3,l,0]hexán-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-kar-35 boxamido-2-cián-aziridint poláros, vízmentes oldószerben katalitikus mennyiségű alkáli jelenlétében izo menzaiunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése kancerostatikus és/vagy immunstimuláló hatású gyó-40 gyaszati készítmények előállítására, azzal jellemezve hogy a 4-imíno-l,3-diaza-biciklo[3,l,0]hexán-2-onhoz mint hatóanyaghoz a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, ízesítőanya-45 gokat stb. és adott esetben egyéb gyógyászati hatású készítményeket is adagolunk," és önmagában ismert módszerrel drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy szuszpenziókká stb. alakítjuk. Egy lap képletekkel A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója ,77-2292 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes György igazgató