170250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D(-)-alfa-amino-p-hidroxi-fenil-acetamido] -penam-3-karbonsav-trihidrátot tartalmazó, injektálható antibiotikum-készítmények előállítására

170250 3 4 A „diszpergálószer" fogalmán oly elegyet értünk, amely legalább egyféle vízben oldódó, 6000 és 400 000 közötti átlagos molekulasúlyú polimer anyagot és egy nedvesítőszert tartalmaz. Általában az említett polimer anyag képezi a diszpergálószer nagyobb részét, míg a nedvesítőszer a kisebb részt képezi. Polimer anyagként a találmány szerinti eljárásban oly polimereket alkalmazunk, amelyek ismert módon felhasználhatók injekciós készítményekben; az ilyen anyagok példáiként a poüvinil-pirrolidon, vinil-pirrolidonból és vinil-acetátból készült kopolimerek, karboximetil-cellulóz-nátrium, polivinil-alkohol, dextrán és nátrium-alginát említhetők. E polimerek közül különösen a polivinil-pürolidon, karboximetil-cellulóz-nátrium, a vinil-pirrolidonból és vinil-acetátból készült kopolimerek és a dextrán bizonyultak igen alkalmasnak; úgy véljük, hogy elsősorban a polivinilpirrolidon alkalmazható előnyösen a találmány szerinti eljárásban. A diszpergálószerben felhasználásra kerülő polimer átlagos molekulasúlya általában 10 000 és 60 000 között, főként 10 000 és 40 000 között lehet. Nedvesítőszerként a találmány szerinti eljárásban ugyancsak injekciók céljaira alkalmas nedvesítőszerek kerülhetnek felhasználásra; az ilyen nedvesítőszerek példáiként a lecitin, foszfolipoidok, szorbitán-zsírsavészterek, mint mono-zsírsavészterek, például monopalmitát és mono-oleát, továbbá tri-zsírsavészterek, például tri-oleát és általában a „SPAN" márka név alatt forgalomba hozott ilyenfajta zsírsavészterek, továbbá polioxialkilén-szorbitán-zsírsavészterek, mint mono-palmitát, mono- vagy tri-oleát és általában a „TWEEN" márkanév alatt forgalomba hozott ilyenfajta észterek, polioxialkilénezett ricinusolaj, mint polioxietilezett ricinusolaj, etilénoxid-cukorészter kondenzátumok és hasonlók említhetők. Az ilyen nedvesítőszerek közül különösen a lecitin, a polioxialkilén-ricinusolaj, mint a polioxietilezett ricinusolaj bizonyultak előnyöseknek. Különösen előnyösen alkalmazható a találmány szerinti eljárásban nedvesítőszerként a lecitin. A polimernek a nedvesítőszerhez való mennyiségi aránya a diszpergálószerben általában 12 :1 és 1 : 12 között előnyösen 12 : 1 és 1 : 3 között, még előnyösebben 10 : 1 és 1 : 2 között, különösen pedig 8 : 1 és 1 : 1 között, például 5 : 1 körül lehet. Az amoxicillin-trihidrát és a nedvesítőszer közötti mennyiségi arány előnyösen 400 : 1 és 100 :1 között van. Az amoxicillin-trihidrát és a diszpergálószer közötti mennyiséget arány rendszerint 200 : 1 és 20 : 1 között lehet. Különösen előnyös mennyiségi arány az amoxicillin-trihidrát és a diszpergálószer között 100 : 1 -25:1. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében az amoxicillin-trihidrát finom részecskéit lecitin és polivinil-pirrolidon elegy ével vonjuk be, mimellett az amoxicillin-trihidrátnak a lecitin és polivinil-pirrolidon elegyéhez viszonyított mennyiségi aránya 100: 1 és 25 : 1 között, a lecitinnek a polivinil-pirrolidonhoz viszonyított mennyiségi aránya pedig 1 : 10 és 2 : 1 között lehet. A fenti összetételi arányoknak megfelelő készítmények különösen előnyösnek bizonyultak gyakorlati felhasználás szempontjából. A lecitinnek a polivinilpirrolidonhoz viszonyított mennyiségi aránya különösen előnyösen 1 : 10 és 1 : 2 között van. 5 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele oly módon történik, hogy az amoxicillin-trihidrátot a diszpergálószernek valamely inert szerves oldószerrel készített oldatával keverjük össze, majd az elegyet megszántjuk. Oldószerként viszonylag illékony szer-10 ves oldószereket alkalmazunk, hogy ezzel megkönnyítsük a készítmény szárítását; az alkalmas oldószerek példáiként klórozott szénhidrogének, mint kloroform vagy diklór-metán, alkoholok, mint izopropanol és hasonlók említhetők. 15 Az eljáráshoz szükséges, finomrészecske alakú amoxicillin-trihidrátot a szokásos őrlési eljárásokkal állíthatjuk elő. Az amoxicillin-trihidrát finom részecskéinek bevonására azonban bármilyen más bevonási eljárás is 20 alkalmazható, amely az ilyen készítmények előállításában járatos vegyész rendelkezésére áll, mint például a permettel történő bevonás, a koaszcerváció, fogyasztószárítás, ko-granulálás és hasonlók. Az ilyenfajta eljárásokat a szakmai kézikönyvek, például L. 25 Lachman és munkatársai, „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea and Feliger, Philadelphia (1970) ismertetik; az irodalomban leírt eljárások könnyen alkalmazhatók a találmány szerinti készítmények előállítására. Meglepő módon azt tapasztal-30 tuk, hogy az ilyenfajta, önmagukban ismert bevonási eljárásokkal előállított és a fenti összetételi arányoknak megfelelő készítmények igen előnyös tulajdonságokat mutatnak, különösen a vérszint tartós fenntartása szempontjából. 35 A találmány szerinti eljárással előállított készítménynek sterilnek kell lennie, hogy injekció céljaira felhasználható legyen. Ezt a sterilitást vagy oly módon biztosítjuk, hogy steril anyagokból indulunk ki és steril körülmények között dolgozunk, vagy 40 pedig a szokásos módon előállított készítményt utólagosan sterilizáljuk. Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított készítmények más antibiotikus hatóanyagokat is tartalmazhatnak injekció céljaira alkalmas alakban. 45 Hyen további antibiotikus hatóanyagok például ampicülin-trihidrát, nátrium-ampicillin, meticillin, kloxacillin, flukloxacillin, nafticülin és hasonlók lehetnek, vagy nehezen oldódó sók, vagy pedig valamely szuszpendálószerrel bevont finom részecskék alakjában. 50 Amennyiben ilyen további antibiotikumok is jelen vannak a készítményben, ezeknek az amoxicilrin-trihidráthoz viszonyított mennyiségi aránya általában 5:1 és 1 : 5 között, még előnyösebben 2 :1 és 1 : 2 között például 1 : 1 körül lehet. Különösen előnyösen 55 alkalmazható további antibiotikus hatóanyagként a találmány szerinti eljárásban az ampicülin-trihidrát. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények tartalmazhatnak továbbá szokásos gyógyszerészeti sedéganyagokat is, amilyeneket injektálható 60 készítményekben általában alkalmaznak; az ilyen segédanyagok példáiként pufferek, tartósítószerek, és az injektálható készítmény tónusának beállítására alkalmas sók említhetők. Az ilyen segédanyagokat egyszerűen belekeverhetjük a találmány szerinti eljá-65 rással előállított készítménybe, vagy pedig magukat a 2