170244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n4-acil-1-béta-d-arabinofuranozil-citozin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. V. 29. (AA-772) Japáni elsőbbsége: 1973. V. 30. (59709/73) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. január 31. 170244 Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/06 Feltalálók: ISHIDA Torao vegyész, AKASHI Kageyasu vegyész, YOSHIDA Koichi vegyész, AKIYAMA Minoru vegyész, SAKURAI Yoshio vegyész, TSUKAGOSHI Shigeru vegyész, TOKIÓ, Japán Tulajdonos: Asahi Kaséi Kogyo Kabushiki Kaisha, OSAKA, Japán Eljárás N4 -adl-l-0-D-arabinofuranozü-citozin-származékok előállítására A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű N4 -acil-1 -0-D-arabinofuranozil-citozin-származékok előállítására, melyek részben új vegyületek, és mint kemoterápiás szerek tumor leküzdésére, például egereknél, továbbá mint inszekticid és fungicid felületaktív szerek hasznosak. Az 1-ß-D-arabinofurazonil-citozint, mely a találmány szerinti vegyületek alapvázát képezi, a gyakorlatban már régóta alkalmazzák mint rákellenes kemoterápiás szert, de a vegyületnek az a hátránya, hogy a deamináz hatására könnyen, in vivo dezaminálás megy végbe és 1-0-D-arabinofuranozil-uracil képződik, mely hatástalan. Egy ismert anyag, az N^acetil-l-ß-D-arabinofuranozü-citozin rákellenes hatása fele az 1-0-D-arabinofurazonil-citozin- alapvegyület hatásának, [Iris Wempen és munkatársai: J. of Medical Chem., 11,144 (1968)], és a rákellenes hatásnak ez a csökkenése feltételezhetően az alapváz N4-helyzetén, a pirimidingyűrű blokkolt aminocsoportjának tulajdonítható, mely aminocsoport egyébként a rákellenes hatást növeli. Az ^-acetil-l-ß-D-arabinofurazonil-citozin előállításának egyik ismert módszere, melynek során 1-0-D-arabinofuranozil-citozint metanolban oldanak és többször ecetsavanhidrid felesleget adagolnak hozzá. [Iris Wempen és mtsai, J. of Medicinal Chem., 11,144 (1968)]. Ez az eljárás azonban a gyakorlatban nem alkalmazható, mivel nagy mennyiségű ecetsavanhidridre van szükség. Az N 4-acil-l-ß-D-arabinofuranozil-citozinok előállításának másik módja mely vegyületek 2—12 szénato: mos karbonsavak acilcsoportját tartalmazzák, melynek során l-j8-D-arabinofuranozil-citozint egy szénhidrogén-karbonsav savkloridjával melegítenek, majd az 5 1-0-D-arabinofuranozil-citozin triacil-származékát alacsony hőmérsékleten bázissal hidrolizálva kapják az N4 -acil-l-j3-D-arabinofuranozil-citozinokat. Ezt az eljárást a 3 317.512 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Ez az eljárás azonban nem 10 egyszerű és mivel a kitermelések 20% alatt vannak, ipari célokra jobb eljárásra van szükség. Az olyan N4 -acü-l-/3-D-arabinofuranozil-citozinok, melyekben az acilcsoport 12 vagy annál kevesebb szénatomot tartalmaz, ismertek, a 12 szénatomnál 15 hosszabb adlcsoportot tartalmazó ilyen vegyületek azonban újak. Az a váratlan eredmény, hogy a 12 szénatomnál többet tartalmazó acilcsoporttal rendelkező N4 -acilszármazékok lényegesen nagyobb tumorgátló hatást mutatnak, mint a 12-nél rövidebb acilcso-20 portot tartalmazók, melyet a továbbiakban bemutatunk, az eddigi irodalomból nem volt várható. A találmány tárgya olyan vegyületek előállítása, melyek az előbbiekben ismertetett vegyületek hátrányaival nem rendelkeznek, és hatásos szerek a teszt-25 tumorok leküzdésére. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű N4-acil-l-/3-D-arabinofuranozil-citozin-származékok előállítására, mely képletben R jelentése 3-22 szénatomszámú telített, alifás mo-30 no- vagy dikarbonsavból vagy 1-3 kettőskötést 170244 1
