170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 17 18 14. példa 5-Nitro-2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-6-pirimidinkarbonsav-metüészter Készül az 1. példával analóg módon 2-klór-5-nitro-4-( 1 -oxidc»-tiomorfolmo)-6-pirimidinkarbonsav-metilészterből (op. 164—165°) és piperazinból. Olvadáspontja 196-198° (bomlik, metanolból). 15. példa 5 - N i t r o -2-piperazino-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-6-pirimidin-kaibonsav-etilészter Készül az 1. példával analóg módon 2-klór-5-nitro-4-( 1 -oxido-tiomoifolmo)-6-pirimidinkarbonsav-etilészterből (op. 128—130°) és piperazinból. Olvadáspontja 173-175°. 16. példa 5-Klór-2-piperazino4-(l-oxido-tiomorfolino)-6-pirimidin-karbonitril 19,4 g (0,1 mól) piperazin-hexahidrát 100 ml dioxánnal készült oldatához lassan hozzáadunk 5,8 g (0,02 mól) 2^-diklór4-(l-oxido-tiomorfolino)-6-pirimidinkarbonitrilt (op. 145-147°, készül 2,4,5-triklór4-pWmidinkarbonitrilből és tiomorfolin-1-oxidból), amely lassú melegedés közben gyorsan feloldódik. Rövid állás után a reakciókeveréket vákuumban majdnem szárazra bepároljuk, és a maradékot 100 ml vízben feloldjuk. Az enyhén sárga csapadék alakjában leváló reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja 203-205°. Kitermelés 6,4 g (94%). A terméket 0,2 n sósavból ammóniával átcsapva olvadáspontja 206-208°. A cím szerinti vegyületet 5-klór-2-piperazino4-tiomorfolmo-6-pirirnidinkarbonitril-hidrokloridból (op. 297-299°, bomlik) nátriummetaperjodáttal vízben oxidálva is előállíthatjuk. 17-példa 5 - Klór-2-piperazmo4-tiomorfoMo-6-pirimidinkarbonitril Készül a 16. példával analóg módon 2,5-diklór4-tiomorfolino-6-pirimidinkarbonitrilből (op. 126— 127°) és piperazinból. Olvadáspontja 137-140°. A bázist 0,1 n sósavból átkristályosítva hidrokloridját kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 297-299°. 18. példa 5-Klór-2-piperazino4-( 1,1 -dioxido-tiomorfolino)-6-pi-rimidinkarb onitril 2,6 g (0,03 mól) piperazin 50 ml dioxánnal készült oldatához lassan hozzáadunk 1,8 g (0,005 mól) 2 - e t il sz ulf onil-5-klór-4-( 1,1 -dioxido-tiomorfolino)-6-pirimidinkarbonitrilt (op. 234-237°, készül 2retiltio-5-klór4-tiomorfolmo-6-pirimidin-karbonitrilből káliumpermanganáttal híg sósavban oxidálva). Rövid állás után a reakcióoldatot vákuumban majdnem szárazra bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízben feloldjuk. A reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 1,4 g (78%). Metanol és dioxán 9:1 arányú elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület olvadáspontja 235-237°. A terméket a 16. példával analóg módon 2,5-diklór-4-( 1,1 -dioxido-tiomorfolino)-6-pirimidinkarbonitril (op. 198-199°) és piperazin reakciójával is előállíthatjuk. 19. példa 5 5-Klór-2-piperazino4-tiomorfolino-6-pirimidinkarbonitril-hidroklorid 1,0 g (0,003 mól) 5-klór-2-fenoxi4-tiomorfolino-6-pirimidinkarbonitrÜt (op. 112-114°, készül 2,5-diklór4-tiomorfolino-6-pirimidinkarbonitrilből és nát-10 riumfenolátból fenolban) 1,3 g (0,015 mól) piperazinnal 50 ml dioxánbari 4 óra hosszat körülbelül 50°-on melegítünk. A kapott oldatot vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot 40 ml vízben feloldjuk. A kivált reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és 15 szárítjuk. Kitermelés 0,7 g (72%). A terméket 0,1 n sósavval átkristályosítva a cím szerinti vegyület olvadáspontja 297-299° (bomlás közben). A terméket analóg módon 2-etiltio-5-klór-4-tio-20 morfolino-6-pirimidinkarbonitrilből (op. 114-117°) piperazinnal 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralva is előállíthatjuk. 20. példa ~,- 5-Klór-2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-6-pirimidin-karbonitril 0,3 g (0,001 mól) 5-klór4-fenoxi-2-piperazino-6-pirimidin-karbonitrilt (op. 126—128°, készül 2,5-diklór-4-fenoxi-6-pirimidinkarbonitrilből és piperazin-2Q ból 1:1 arányú acetondioxán-elegyben hűtés közben) 2,4 g (0,02 mól) tiomorfolih-1 -oxiddal 90 percig körülbelül 140°-on melegítünk. A sötétszínű olvadékot kevés vízben feloldjuk, és a kivált nyers reakcióterméket kovasavgéloszlopon (kifejlesztőszer: meta-35 nol- és tömény ammónia 8:1 arányú elegye) tisztítjuk. A terméket 0,2 n sósavból ammóniával leválasztva a dm szerinti vegyület olvadáspontja 206-208°. 21. példa . _ 5 - B ró m-2-piperazino4-timorfolino-6-pirimidinkarbonitril-hidroklorid Készül a 16. példával analóg módon 5-bróm-2-klór-4-tiomorfolino-6-pirimidinkarbonitrilből (op. 138— 142°) és piperazinból. A bázist acetonban feloldva és alkoholos sósav hozzáadásával a hidrokloridot kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 245—247°. 22. példa 5 - B r ó m-2-piperazino-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-6-pirimidin-karbonitril 5 Készül a 16. példával analóg módon

5-bróm-2-klór-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-6-pirimidinkarbonitrilből (op. 180-182°) és piperazinból. Olvadáspontja 180-185° (acetonból). 55 23. példa 5-Klór-2-piperazino4-(l-oxido-tiomorfolino)-6-pirimidinkarbonsav-metilészter Készül a 16. példával analóg módon 2,5-diklór4-( 1-oxido-tiomorfohno)-6-pirimidinkarbonsav-metil-60 észterből (op. 140-142°) és piperazinból. Olvadáspontja 160-161°. 24. példa 5 -Bró m-2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-6-piri-65 midinkarbonsav-metilészter 9