170228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén- propionsav-származékok előállítására
170228 15 16 3. példa 60 ml acetonban feloldunk 7,5 g 4-(2-fenoxi-etil)anilin-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz 7,5 ml sósavat adunk, miközben hőmérsékletét 10 °C-on tartjuk. Az oldathoz ezután keverés közben 2,3 g 5 nátrium-nitrit 4,5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. A reakcióelegyhez ezután 25 ml etil-akrilátot adunk, majd keverés közben kis adagokban addig adunk-hozzá réz(I)-oxidot, míg a gázfej- 10 lődés alábbhagy. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot háromszor vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 70 ml etanolban feloldjuk, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben 1,2 g nátrium-hidroxid 15 4 ml vízzel készült oldatát adjuk. Egy óra elteltével a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd szárítjuk, ligroinból végzett átkristályosítás útján 4,5 g mennyiségben a 97-99 °C olvadáspontú 2-klór-3-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-propionsavat kapjuk. 20 4. példa 40 ml metanolban feloldunk 6,6 g 2-klór-3-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben 0,8 g 25 nátrium-hidroxid 1,2 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 3 órán át keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot ciklohexánnal alaposan mossuk és vízben feloldjuk. A 30 vizes oldatot először aktívszénnel derítjük, majd sósavval megsavanyítjuk. A képződő olajos anyagot kloroformba extraháljuk, majd az extraktumból a kloroformot ledesztilláljuk, amikor is 4 g mennyiségben színtelen olajos anyag alakjában 2-klór-3-[4-{2-fe- 35 nil-etoxi)-fenil]-propionsavat kapunk. NMR-spektrum (ôppm.CCL,): 1,57 (3H, d), 3,10 (2H, m), 4,27 (1H, t), 5,17 (1H, q), 6,70 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,20 (5H, s) és 11,53 (lH,s). 40 5-(l). példa 40 ml etanolban feloldunk 1,46 g 2-klór-3-[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-propionsavat, majd a kapott oldathoz 0,25 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 45 ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. Ezeket a kristályokat vízből átkristályosítjuk, amikor is 1,2 g mennyiségben a 161-162 °C olvadáspontú 2-klór-3-[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-propionsav-káliumsót kap- 50 juk. Az 5-(l). példában ismertetett módszerhez hasonló módon az alábbi só állítható elő: 6. példa 55 40 ml acetonban feloldunk 5,3 g 4<3-fenoxi-propil)-anilin-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz hőmérsékletét 10 °C alatt tartva 5JIÜ sósavat adunk. Az elegyhez ezután ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben 1,52 g nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült 60 oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután 16 ml akrilsavat, majd keverés közben 0-5 °C-on kis adagokban réz(I)-oxidot adunk mindaddig, míg a gázfejlődés alábbhagy. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyo- 65 máson szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz lüg sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyet benzollal extraháljuk. Az extraktumot ezt követően vízzel mossuk, majd 2 g vízmentes nátrium-karbonát 100 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A képződött kristályokat tartalmazó vizes elegyet addig melegítjük, míg a kristályok feloldódnak, majd lehűtjük. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, kis mennyiségű vízzel, majd etanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Így 4 g mennyiségben a 195—196 °C olvadáspontú 2-klór-3-[4-(3-fenoxi-propiT>fenil]-propionsav-nátriumsót kapjuk. 7. példa 600 ml acetonban feloldunk 70 g 4-(3-klór-benziloxi)-anilint, majd a kapott oldathoz 100 ml sósavat adunk. Keverés és jeges hűtés közben ezután az elegyhez lassan hozzáadjuk 22,8 g nátrium-nitrit annyi vízzel készült oldatát, hogy 45 ml vizes nátrium-nitrit-oldatot adagoljunk összesen. A reakcióelegyet ezután ugyanilyen körülmények között 30 percen át keverjük, majd 250 ml etil-akrilátot adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezt követően 24—26 °C-on kis adagokban addig adunk réz(I)-oxidot, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml étert adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és háromszor vízzel mossuk. Az étert ezután gondosan ledesztilláljuk, majd a mradékot 900 ml etanolban feloldjuk. Jeges hűtés és keverés közben az így kapott etanolos oldathoz ezután 40 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatot (15 g nátrium-hidroxidot tartalmaz) adunk, majd a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 1,5 órán át keverjük, ezután pedig a kicsapódott kristályokat kiszűrjük. Híg etanolból végzett átkristályosítás után 55 g mennyiségben a 205-208 °C olvadáspontú 2-klór-3-[4<3-klór-benzüoxi)-fenil]-propionsav-nátriumsót kapjuk. 8-(l). példa 10 ml vízben feloldunk 300 mg 2-klór-3-[4-(l-fenil-propoxi)-fenil]-propionsav-nátriumsót, majd a kapott oldathoz feleslegben vett vizes kalcium-klorid-oldatot adunk. Az ekkor elkülönülő olajos anyagot dietil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegy ével extraháljuk, majd a kapott extraktumot vízzel mossuk és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletből ezután azu oldószerelegyet ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 4 ml 509^os, vizes etanolból átkristályosítjuk, így 150 mg mennyiségben 2-klór-3-[4-(l-fenilpropoxi)-fenil]-propionsav-kalciumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 145 °C. 9-(l). példa 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,0 g 2-klór-3-[4-(l-fenÍl-etoxi)-fenil]-propionsavat, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben cseppenként 0,33 g trietil-amint, ezután pedig 0,34 g klórhangyasav-etilésztert adunk. A képződött fehér csapadékot kiszűrjük, majd a szűrlethez keverés és jeges hűtés közben cseppenként 0,31 g anilint adunk. Az így kapott elegyet ezután 2 órán át keverjük, majd a tetrahidroruránt ledesztilláljuk és a maradékhoz kloroformot adunk. A kapott kloroformos oldatot híg sósavoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Miután a kloroformot ledesztilláltuk, a 8
