170228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén- propionsav-származékok előállítására
3 170228 4 pentilén-, l-oxa-3-metil-l,3-pentilén-, l-oxa-2-metil-1,3-pentilén-, l-oxa-2-propil-l,3-propilén-, l-oxa-1,4-hexüén-, l-oxa-4-metil-l,4-pentt!én-, l-oxa-3-metil-1,4-pentilén-, l-oxa-3-etil-l,4-butilén-, l-oxa-l,5-hexilén-, l-oxa-4-metil-l,5-pentilén-, l-oxa-3-metil-l,5-pentilén- vagy l-oxa-l,6-hexilén)- vagy hexiloxicsoportot (l-oxa-l,2-heptilén-, l-oxa-5-metil-l,2-hexilén-, l-oxa-4,4-dimetil-l,2-pentilén-, l-oxa-l,3-hepti-' lén-, l-oxa-5-metil-l,3-hexilén-, l-oxa-4,4-dimetil-l,3-pentilén-, l-oxa-l,4-heptilén-, l-oxa-5-metil-l,4-hexilén, l-oxa-l,5-heptilén- vagy l-oxa-l,6-heptiléncsoportot). Amennyiben Y 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléndioxi-csoportot jelent, úgy ez a csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. E csoportra példaként megemlíthetjük a metiléndioxi-, etiléndioxi-, (1,4-dioxa-l,4-butilén- vagy l,3-dioxa-2-metil-l,3-propilén-), propiléndioxi- (l,5-dioxa-l,5-pentilén-, l,4-dioxa-2-metil-l,4-butilén-, l,3-dioxa-2-etil-l,3-propilén-) vagy butiléndioxi-csoportot (l,6-dioxa-l,6-hexüén-, 1,5-dioxa-3:metil-l ,5-pentilén-, 1,4-dioxa-2,3-dimetil-l ,4-butiléncsoportot). Ha Y 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléntiocsoportot jelent, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, és jelenthet például metiléntio-, etiléntio- (l-tia-l,3-propilén- vagy 1-tia-l ^-propilén-), propiléntio- (l-tia-l,4-butilén-, 1-tia-1,3-butilén, 1 -1 i a-1,2-butilén- vagy 1 -tia-2-metil-1,2-propilén-) vagy butiléntio-csoportot (1-tia-l ,5-pentilén-, 1-tia-1,4-pentilén-, 1 -tia-1,3-pentilén-, 1 -tia-1,2-pentilén-, l-tia-3-metil-1,2-butilén-, 1 -tia-2-metil-1,2-butilén-, 1 -tia-2-metil-l,3-butilén, vagy l-tia-2-metil-l,4-butiléncsoportot). Z jelentésében példaként megemlíthetjük a 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok közül a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, n-propoxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, n-butoxikarbonil-, izobutoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- vagy szek-butoxikarbonil-csoportot, a 2—9 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-aminokarbonil-csoportok közül az N-metil-aminokarbonil-, NJN-dimetil-aminokarbonil-, N-etil-aminokarbonil-, N,N-dietü-arnino-karbonil-, N(n- propil)-aminokarbonil-, N,N-di-(n-propil)-aminokarbonü-, N-izopropü-aminokarbonil-, N,N-diizopropil-arninokarbonil-, N-(n-butil)-aminokarbonil- vagy az N,N-di-(n-butil)-aminokarbonil-csoportot, és a 7—8 szénatomot tartalmazó monoaril-aminokarbonilcsoportok közül az N-fenil-aminokarbonil- vagy az N-tolil-aminokarbonil-csoportot. A Z helyettesítőként karboxTlcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen bázisokkal képzett sói közül megemlíthetjük a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumsókat. Mint említettük, az I általános képletű vegyületek lipidszintcsökkentő és hipoglükémiás hatása kiváló, ugyanakkor toxicitásuk alacsony és mellékhatásuk elhanyagolható,. így felhasználhatók hiperlipémia és diabetes kezelésére emlősök, így az ember esetében is. Ha valamely I általános képletű vegyületet az említett betegségek kezelésére hasznosítunk, akkor beadhatjuk azt önmagában vagy pedig valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal alkotott keveréke formájában orálisan vagy parenterálisan különböző gyógyszerkészítmények, például porok, tabletták, granulák, kapszulák, kúpok vagy injekciók alakjában. Ha valamely I általános képletű vegyületet hiperlipémia kezelésére használunk, akkor az beadható orálisan vagy nem-orálisan felnőtt ember szá-5 mára napi 0,03—1,0 g dózisban. Ha valamely I általános képletű vegyületet diabetes kezelésére használunk, akkor beadhatjuk orálisan vagy nem orálisan felnőtt ember számára napi 0,1—3,0 g dózisban. Az I általános képletű vegyületek közül a 2-klór-3-10 (4-benziloxi-fenil)-propionsav-etilészter (A vegyület) és a 2-klór-3-[4-(4-klór-benziloxi)-fenil]-propionsav-etilészter (B vegyület) lipidszintcsökkentő hatását 5—6 hetes hím SD-törzsbeli patkányokon vizsgáltuk az alábbi módon: A két kísérleti vegyület valamelyi-15! két 0,05% mennyiségben a CLEA tokiói cég által szállított laboratóriumi tápba keverjük, majd az 5—5 egyedből álló kísérleti csoportokba osztott patkányokat 4 napon át ezzel a táppal etetjük. Az ötödik nap reggelén a farki vénából vért veszünk, majd a vérmin-20 tában a vérplazma trigliceridjeinek (TG) mennyiségét és az összkoleszterintartalmat (TC) meghatározzuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. 25 Kísérleti vegyület 30 Dózis % a tápban Plazma TG [mg/100 ml] TC kontroll A vegyület B vegyület 0 0,05 0,05 159 + 51 64 ± 25+ 32 ± 9+ 71 ±7 56±5+ 43±6+ + = P <0,05, vagyis a kontrollcsoporttól való eltérés szignifikáns [a szignifikanciát Snedecor, G. W. módszerével (Statistical Methods, 45-47. o., a könyv 35 megjelent 1956-ban a The Iowa State College Press, Arnes, Iowa állam, amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában) határoztuk meg] Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általá-40 nos képletű diazóniumsót — ahol R4 jelentése R 1 korábban megadott jelentésével azonos, X, Y és n jelentése pedig a fenti - valamely III általános képletű etil-származékkal - ahol R2, R 3 és Z jelentése a fenti — reagáltatunk katalizátorként egy rézvegyület jelen-45 létében. A reagáltatást előnyösen a II általános képletű diazóniumsóra vonatkoztatva a III általános képletű etilénszármazék kis moláris feleslege jelenlétében végezzük. A reagáltatást rendszerint valamilyen oldó-50 szerben foganatosítjuk. Az e célra alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük a vizet, metanolt, etanolt, n-propanolt, acetont, metiletilketont, dietilketon, etilpropilketont, acetonitrilt, N-metil-pirrolidont, dimetil-szulfoxidot vagy a szulfolánt, vagy pedig ezek 55 elegyeit. A reagáltatás során előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyhez valamilyen hidrogén-halogenidet, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot adunk. Ha valamilyen hidrogén-halogenidet tartalmazó oldószert használunk, akkor kiindulási vegyületig ként X anionként halogénatomtól eltérő jelentésű aniont tartalmazó II általános képletű diazóniumsót használunk. Sőt, a reagáltatáshoz különösen előnyösen valamilyen katalizátort is alkalmazunk. Az e célra alkalmazható katalizátorok közül megemlíthetjük a 65Í rézvegyületeket, így például a leggyakrabban használ-2
