170222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- benzodiazepin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. II. 27. (SU-891) Japán elsőbbsége: 1974. II. 27. (24 622/74) Közzététel napja: 1976. XI. 27. Megjelent: 1978. VI. 30. 170222 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 243/24 C 07 D 243/28 Feltalálók: ISHIZUMI Kikuo vegyész, Toyonaka-shi, MORI Kazuo vegyész, Kobe, INÁBA Shigeho vegyész, Takarazuka-shi, YAMAMOTO Hisao vegyész, Nishinomiya-shi, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company, Limited, Osaka, Japán Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás benzodiazepin-származékok és sóik előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány szerinti eljárással a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő benzodiazepin-származékokat - e képletben Rt halogénatomot vagy nitrocsoportot, R4 rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú trihalogén-alkil-csoportot képvisel — valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogad ható savaddíciós sóit állítjuk elő. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a meghatározásban említett halogénatomok helyén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazhatnak; a meghatározásban szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; a rövidszénláncú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak, mint például a metil-, etil-npropil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- és terc-butilcsoportok; a trihalogén-alkil-csoportok példáiként a triklórmetil-, trifluormetil- és trifluoretU-csoportok említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű benzodiazepin-származékok erős depresszív hatással vannak a központi idegrendszene, tehát például erős trakvilláns, izomrelaxáns, antikonvulzív és hipnotikus hatással rendelkeznek. E tulajdonságaik alapján ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók a fenti hatás-csoportokba tartozó, főként trakvilláns hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű benzodiazepin-származékok szintézisére már különféle eljárások váltak ismeretessé. Az ismert eljárások közül a legáltalánosabban alkalmazhatók 5 egyike esetében valamely (II) általános képletű benzofenon-származékot — e képletben Rj és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely halogénacetil-halogeniddel reagáltatnak, majd az így. kapott halogén-acetanilid-származékot ammóniá-10 val való reagáltatás útján alakítják át az (I) általános képletű benzodiazepin-származékká. Ennek a szintézismódszernek azonban az a hátránya, hogy ha a (II) általános képletű kiindulási vegyület Rí helyén valamely elektronvonzó csoportot, például nitrocsoportot 15 tartalmaz, akkor a halogén-acetanilid-származék ammóniával való reagáltatása során a Smiles-reakció szerinti átrendeződés következik be és egy anilinoacetamid-származék képződik, vagyis a kívánt (I) általános képletű benzodiazepin-származék ilyen ese-20 tékben ezzel a módszerrel nem állítható elő, vö.: J. Org. Chem. 38, 373 (1973). Széles körű kutatómunka eredményeképpen egy általánosabban alkalmazható eljárást találtunk az említett benzodiazepin-származékok előállítására a fent 25 meghatározott (II) általános képletű kiindulási anyagokból; ez az eljárás olyan esetekben is jól alkalmazható a kívánt (I) általános képletű benzodiazepin-származék előállítására, amikor a (II) általános képletű kiindulási vegyület RÍ helyén nitrocsoportot tartal-30 maz. 170222 1