170220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(hidroxi-metil)- imidazol-származékok előállítására

3 170220 4 fèrens az elektrolittal szemben, úgyhogy a katódon hidrogéngáz fejlődik. Alkalmas áramsűrűség a katódnál mintegy 0,1 amper cm"2 és az alkalmazott feszültség természetesen függ a cella ellenállásától, de általában 6-10 volt. A feszültséget megfelelő' ideig, például 3-12 óráig alkalmazzuk. Megfelelő protondonor oldószerek például az erős savak, mint kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, perklórsav, trifluor-ecetsav és triklór-ecetsav vizes oldatai. A használt sav nem zavarhatja az elektrokémiai redukciót. Szükség esetén az oldószert keverjük és az eljárást alkalmas hőmérsékleten, mint 25-75 °C-on hajtjuk végre. Előnyösen a 4-imidazolkarbonsav-oldatot a katódtérbe helyezzük, melyet üvegfritt választ el a csak oldószert tartalmazó anódtértől. Az anód bármilyen alkalmas anyagból, például szénből vagy platinából állhat, A 4-imidazolkarbonsav származhat észterből, például etil-észterből, mivel kényelmesen ez szintetizálható. Ebben az esetben először az észter savas hidrolízisét hajtjuk végre és a képződött oldatot közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel a találmány szerinti elektrokémiai eljárásban. Mint említettük, a II általános képletű vegyületek hasznos közbenső termék imidazolszármazékok, például 4-metil-hisztamin, és farmakológiailag hatásos vegyületek, különösen hisztamin H2 -agonisták és antagonisták előállításához. Ilyen vegyületeket számos közleményben, szabadalmi leírásban és bejelentésben leírtunk (lásd például Nature 236, 385 (1972); 1 338 169 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 2 344 779 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat), és e vegyületek előállítására számos módszert is közöltünk. A hisztamin H2

-antagonista vegyületek közül azok a legfontosabbak, amelyek imidazolgyűrűt tartalmaznak, például az N-metil-N'-[2- {(5-metil-4-imidazolil)-metil-tio} -etilj-tiokarbamid és az N-ciano- N'-metil-N"-[2- f(5-metü-4-imidazolil)-metil-tio} -metil[-guanidin, és az utóbb említett vegyületeknek, valamint e sorozat sok más hasznos vegyületének közös közbenső terméke, a 4-(hidroxi-metil)-5-metil-imidazol. A találmány bemutatására szolgálnak a következő példák, anélkül, hogy a találmány e példákra korlátozódna. A hőmérsékletet C-fokokban adjuk meg. 1. példa Az eléktrolizáló kád két, egymástól üvegfrittel elválasztott cellából áll; a katódtér 13,3 cm2

területű higanytócsát tartalmaz katód gyanánt és a másik cella platinadrótanódot tartalmaz. Hidrogén-kloridban (IN, 30 cm3

) oldott 4-imidazolkarbonsavat (0,56 g) helyezünk a katódtérbe és IN hidrogén-klorid-oldatot az anódtérbé. A katódtérben levő anyagot keverjük, és az elegyet 4,5 óráig 1,5 amper állandó áramerősséggel elektrolizáljuk; az elektródok közötti feszültségkülönbség 8-10 volt. A katódon sok hidrogéngáz fejlődik és az oldat 65°-ra melegszik fel. A katódtérből az oldatot eltávolítjuk, ioncserélő oszlopon (OH" formájú IRA—400) bocsátjuk át és vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet petroléterrel forráspont 40-60°) eldörzsölve 4-(hidroxi-metil)-imidazolt (0,22 g kapunk; olvadáspont 88-91°. 2. példa 25%-os (v/v) kénsavoldatban (25 cm3

) oldott 4-imidazoikarbonsavat (0,56 g) töltünk az 1. példában leírt eléktrolizáló kád katód terébe és 25%-os (v/v) 5 kénsavoldatot helyezünk az anódtérbé. Az elegyet 3,5 óráig az 1. példában leírt körülmények között elektrolizáljuk. A katódtérben levő oldatot kálium-karbonáttal (18,5 g) semlegesítjük és az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot fonó izopropanollal 10 (200 cm3

) extraháljuk és a kivonatot bepárolva olajat kapunk, melyet éterből kristályosítva 4-(hidroxi-metil)-imidazolt (0,42 g) állítunk elő; olvadáspont 66-80°. Az anyag pikrátszármazékát vízből átkristályosítjuk; olvadáspont 205,5°. 15 3. példa 5-Metil-4-imidazolkarbonsav-etil-észter (2,0) 25%os kénsawal (25 cm3

) készült oldatát éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük 20 és az 1. példában leírt kád katódterébe töltjük. Az elegyet az 1. példában leírt körülmények között 4 óráig elektrolizáljuk. A katódtérből eltávolított oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük és az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot forró izopro-25 panollal (250 cm3

) extraháljuk és a kivonatot kis térfogatra bepároljuk. Feleslegben vett etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve 4-(hidroxi-metil)-5-metil-imidazol-hidrokloridot (0,96 g) ka-30 punk; olvadáspont 250-265° (bomlás). A vegyület rétegkromatográfiás és infravörös spektroszkópos vizsgálatok szerint azonos a hiteles mintával. 4. példa 35 Az eléktrolizáló kád üvegfrittel elválasztott két cellából áll; a katódtér katódként 9,3 cm2

területű, tiszta (< 99,95%) ólmot, és a másik cella platinadrótanódot tartalmaz. 25%-os (v/v) kénsavoldatban (25 cm3

) oldott 5-metil-4-ifnidazolkarbonsavhidrátot 40 (1,26 g) helyezünk a katódtérbe és keverjük, és 25%-os (v/v) kénsavoldatot töltünk az anódtérbé. Az elegyet 4,5 óráig elektrolizáljuk 1,2 amper állandó áramerősség és elektródok közötti 6-7 volt potenciálkülönbség mellett. A katódon sok hidrogéngáz fejlő-45 dik és az oldat 55°-ra melegszik fel. A katódtér oldatát kálium-karbonáttal semlegesítjük és az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot forró izopropanollal (250 cm3

) extraháljuk és a kivonatot kis térfogatra bepároljuk. Feleslegben vett etanolos hid-50 rogén-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, ioncserélő oszlopon (OH" formájú IRA-400) bocsátjuk át és vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a szilárd maradékot petroléterrel (fonáspont 40-60°) eldör-55 zsölve 4-hidroxi-metil-5-metil-imidazolt (0,14 g) kapunk; olvadáspont 114°. Az anyag hidrokloridjából vett mintát etanol/éter elegyből átkristályosítjuk, olvadáspontja 240-242°. 60 5. példa Ha a 4. példa általános módszerében az 5-metil-4-i midazolkarb onsavat 5 -butil-4-imidazolkarbonsawal helyettesítjük, 4-hidroxi-metil-5-butil-imidazol képző-65 dik. 2