170216. lajstromszámú szabadalom • Könnyen vízoldható, nem ionos röntgenkontrasztanyag és eljárás a hatónayg a 2,4,6-trijód-izoftálsavamidok előállítására
170216 11 12 pionüamino- vagy aß-dimdroxipropionil-amino-csoportot jelent, amelynek hidroxilcsoportjai előnyösen acilcsoporttal vannak védve. Az utóbbi eljárásváltozatnál ennek megfelelően először a hidroxipropionil-csoportot az aromás aminocsoporttal kapcsoljuk és csak ezt követően végezzük el a dihidroxipropionilaminnal vagy ennek származékaival történő reakciót. A reakció például úgy történhet, hogy egy 5-amino-2,4-6-trijód-izoftálsav-dihalogenidet először egy III általános képletó aciloxipropionsawal, ezután a kapott 5-acüoxipropionilamino-2,4,6-trijód-izoftálsavbisz(dihidroxipropilamid)-ot, végül az aromás aminocsoporton egy III általános képletű aciloxipropionsavhalogeniddel reagáltatjuk. Az 5-amino-izoftálsav-származékai helyett azonban analóg módon a megfelelő 5-nitro-izoftálsav-savhalogenidet vagy észtert dihidroxipropilaminnal reagáltatjuk és ezt követően ismert módon a nitrocsoportot célszerűen katalitikus hidrogénezéssel aminocsoporttá redukáljuk, az aromás gyűrűt előnyösen jód-kloriddal trijódszármazékká alakítjuk és ezt követően az aromás aminocsoportot egy aciloxipropionsav-halogeniddel acilezzük. A hidroxilcsoportot védő acilcsoport lehasítását nem szükséges külön reakciólépésben végezni. Az acilcsoport lehasítása a reakciótermék lúgos közegben történő feldolgozásával és elkülönítésével történhet. A dihidroxipropilaminnal történő reakciót előnyösen oldószerben, például aprotonos oldószerben —10 és +150°C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. Az I általános képletű vegyületekben a normál jódatomok ismert módon radioaktív jódatomra cserélhetők ki. A vegyületek szintézisét azonban radioaktív módon jelzett jódvegyületekkel is végezhetjük, amikor is radioaktív jódatomot tartalmazó I általános képletű végtermékek képződnek. A radioaktív vegyületek speciális diagnosztikai célokra, így például szcintigráfiára vagy specifikus funkciós diagnosztikai célokra alkalmazhatók. A találmány szerinti röntgenkontrasztanyag és a hatóanyag előállítását a következő példákban szemléltetjük: 1. példa L-5-(a-hidroxipropionilarnino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz( 1,3-dihidroxiizopropüamid) A) 28,4 g (0,04 mól) L-5-(a-acetoxipropionilamino>2,4,6-trijód-izoftálsav-diklóridot (0,04 mól) L-5-(a-acetoxipropionüamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot tributil-amint adunk. Az oldatot 50 °C-ra felmelegítjük, és keverés közben 9,1 g (0,1 mól) 1,3-dihidroxi-izopropilamint (2-amino-l ,3-propándiolt) csepegtetünk hozzá, amelyet 80 ml dimetilacetamidban oldottunk. Néhány óra eltelte után a reakció teljes mértékben végbemegy. A reakcióelegyet vákuumban teljesen bepároljuk. Az olajos maradékot élénk keverés közben 350 ml metilén-kloridba bekeverjük. A képződött csapadékot szűrjük és ismét forró metilén-kloridban szuszpendáljuk. Hozam: 30 g I^5-(a-acetoxipropionilamino)-2,4,6-tri-jód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid), (92%). Olvadáspont: 185-187 °C. A kapott vegyületet vízben oldjuk, aktív szénnel színtelemtjük, a koncentrált nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 11 pH-értékre állítjuk be, 40 °C-ra melegítjük és mindig adunk hozzá nátrium-hidroxidot, míg a pH-érték konstans marad, vagyis amíg az 5 acetoxicsoportot teljes mértékben elszappanosítottuk. A kapott oldatot ezután kationcserélő gyantán és anioncserélő gyantán történő átvezetéssel sómentesítjük, végül szárazra bepároljuk és adott esetben alumí-10 nium-oxidon vagy szilikagélen történő szűréssel tovább tisztítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 20 g I^5-(a-hidroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid), (65%). Olvadáspont: körülbelül 300 °C-on bomlik, 15 megolvadás nélkül. [a]g = - 2,01° (c = 10, vízben). Vékonyréteg kromatogram szilikagélen: 10:3 arányú metilén-klorid-metanol futtatószerrel. Rf = 0,2. Analízis a Ci7 H 2? J 3N 3 0 8 képletre számítva: 20 számított: C 27,7%; J 48,99%; talált: C 26,37%; J 48,79%. A vegyület vízoldhatósága igen kedvező: 10 g terméket tartalmazó 10 ml oldatból 4 °C hőmérsékletű hűtőszekrényben napokig történő állás után is 25 csupán 2,3 g termék válik ki. Az oldhatóság metanolban szintén gyakorlatilag korlátlan. Etanolban az oldhatóság szobahőmérsékleten körülbelül 10%, forráspont-hőmérsékleten minden arányban elegyedik. B) Az L-5-(a-hidroxipropionilamino)-2,4,6-trijód-30 izoftálsav-bisz(l,3-dihidroxiizopropilamid) akként is előállítható, ha az 1,3-dihidroxiizopropilamin reakciójánál azt annak acetonnal alkotott ketálszármazékának ekvivalens mennyiségével az 5-amino-2,2-dimetil-1,3-dioxánnal (550 003 számú svájci szabadalmi le-35 írás, 10. oszlop) helyettesítjük. A közvetlen reakciótermék alakjában kapott L-5-(a-acetoxipropionilamino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-bisz-(2,2-dimetil-l ,3-di -oxán-5-il-amid) izopropanolból történő átkristályosítással tökéletesen tisztítható. Ha a terméket kevés 0,1 40 n sósavval kezeljük, akkor a ketálcsoport azonnal lehasad és a termék oldatba megy. Az oldatot az A) reakcióváltozathoz hasonlóan koncentrált nátriumhidroxiddal 11 pH-értékre állítjuk be, amikor az 5-ahelyzetben levő acetoxicsoportot elszappanosítjuk. 45 Az Ä és B reakcióvázlatban kiindulóanyagként szükséges L-5-(a-acetoxiprppionilamino)-2,4,6-trijódizoftálsav-dikloridot a következő módon állítjuk elő: a) 400 g (0,72 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsa-50 vat 200 ml tionil-kloridba viszünk be és 6 óra hosszat fonáspont-hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot bepároljuk. A maradékot vízmentes etil-acetátban felvesszük és ismét szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 4000 ml etil-acetátban oldjuk és 500 g 55 nátrium-kloridból és 200 g nátrium-hidrogén-karbonátból álló 2,5 liter jéghideg vízben képzett oldatba bekeverjük. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kalcium-kloriddal kezelve szárítjuk és végül teljesen 60 bepároljuk. Hozam: 420 g 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid (97,5%) A savklorid toluolból átkristályosítható. Olvadáspont: 300 °C felett. b) 300 g (0,503 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftál-65 sav-dikloridot 1200 ml dimetil-acetamidban oldunk és 6
