170208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (2-amino-2- fenil-acetilamino) -2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav előállítására
170208 9 10 kapott száraz maradékot 100 ml benzolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket 500 g Merck-féle közömbös kémhatású 0,05— 0,20 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű és 37 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 5 Először 500 ml benzollal eluálunk, és ezt az eluátumot elöntjük. Ezután 96:4 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluálunk, és 125 ml-es frakciókat szedünk; a 10—60. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva, 35 g fenacil-6-(2-benzil-2- 10 hid r o x i-5-oxo-4-fenil-3-triklór-etoxi-tio-karb onil 1 -imidazolidinil)-penicillánsav-fenacil-észtert kapunk. Rf = 0,61 (kovasavgélen; 80:20 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel). Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13 -ban): 1,45 15 (szingulett, 3H) -CH3; 1,6 (szingulett, 3H) -CH 3 ; 3,3 és 4,5 (AB, J=14, 2H) -CH2 -2'-én 4,1 (szingulett, IH) -CH-4'-én; 4,35 és 5,05 (AB, J-12, 2H) Cl3 CCH 2 OCS-; 4,55 (szingulett, IH) H-3-én; 5,1 (dublett, J=4, IH) H-5-én; 5,2-5,7 (multiplett, 3H) 20 H-6-én és -CH2 -3-én; 6,45 (szingulett, IH) -OH; 7,0-7,6 (multiplett 13H) C6 H 5 és CC-aromás-0-én; 7,6-8,0 (multiplett, 2H) -CO-aromás-a-én. Infravörös abszorpcióspektrum (CHBr3 oldatban): 1790,1745,1700,1460 és 815 cm-1. 25 A fenti kromatografálásban kapott 61. és ez utáni frakciókat egyesítve, 30°on, 12 Torr nyomáson bepárolva, 16 g penicillin G-fenacilésztert kapunk. 4. példa 30 7,48 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklóretoxi-tio-karbonil-1 -imidazolidinfl) penicillánsav-benzilészter 150 ml benzollal készült, 20°-on tartott oldatához hozzáadjuk 0,99 g ciklohexil-amin 10 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-on 35 2,5 óra hosszat keverjük, majd a kapott Merck-féle 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 5 cm átmérőjű és 25 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra 98:2 térfogatarányú benzol-etilacetát elegyet használunk, 40 és 120 mbes frakciókat szedünk. A 13—64. frakciókat egyesítve és 30°-on 12 Torr nyomáson bepárolva 5,7 gN-(triklór-etoxi-tio-karbonil-D-ot-fenil-glicil)-6-amino penicillánsav-benzilésztert kapunk. Rf = 0,77 (kovasavgélen; 85:15 térfogatarányú kloro- 45 form-etilacetát eleggyel). Optikai forgatóképesség: [a] TM = +131,3° (c=l,4, dimetil-formamidban). Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3-ban): 1,35 (szingulett, 3H) -CH3 ; 1,45 (szingulett, 3H) -CH 3 ; 50 4,38 (szingulett, IH) H-3-én; 4,98 (AB, J=12 0,6H) Cl3 CCH 2 OCS-B-alak; 5,0 (szingulett, 1,4H) Cl 3 CCH2 OCS- A alak; 5,2-5,8 (multiplett, 3H) -CHCO—, H—5-én és H—6-én; 6,3 (tömör csoport, IH) -CSNH-; 7,1-7,4 (multiplett, 10H) C6 H S -; 55 7,65 (dublett, IH) —CONH—. Infravörös abszorpcióspektrum (CHBr3 oldatban): 1775,1740,1690,1490 és 825 cm- '. 2,53 g N-(triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicil) 6-amino-penicillánsav-benzilészter 40 ml dioxánnal 60 készült oldatához hozzáadjuk 15 ml desztillált víz, 4 g nátrium-acetát és 10 ml tiszta ecetsav keverékét. A reakciókeveréket 0°-on hűtjük, és 2 perc alatt 12 g aktivált cinket adunk hozzá (az aktivált cinket az 1. példában leírt módon állítjuk elő), majd a hőmérsék-^ 65 letet 0°-on tartva, a keverést félóra hosszat folytatjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szüredékhez 250 ml jeges vizet adunk; a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal négyszer mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat egymás után 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 50 ml telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 30°-on 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 100 ml 1%-os ecetsavat adunk, 1,5 óra hosszat keverjük, az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, a szüredékhez 25 ml 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk, és 100 ml dietiléterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szüredéket 30°-on 12 Torr nyomáson bepárolva 875 mg N-(D-a-fenil-glicil)-6-amino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Optikai forgatóképesség: [a] j) = + 122,6° (c=l, dimetil-formamidban). Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3-ban): 1,4 (szingulett, 3H) -CH3 ; 1,6 (szingulett, 3H) -CH 3 ; 1,74 (széles szingulett, 2H) -NH2 ; 4,4 (szingulett, IH) H-3-én; 4,5 (szingulett, IH) -CH-CO-; 5,1 (szingulett, 2H) -CH2 -3-én; 5,45 (szingulett, IH) H-5-én; 5,5 (dublett, J=4, IH) H-6-én; 7,3 (szingulett, 10H) C6 H 5 -; 7,8 (tömör csoport IH) -CONH-. Infravörös abszorpció spektrum: (CHBr3 oldatban meghatározva): 1780,1740,1680 és 1495 cm-1 . A 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklór-etoxi-tio-karbonil-l-imidazolidinil)-penicillánsav-benzilészter a következőképpen állítható elő: 51,2 g penicillin G-benzilészternek 400 ml vízmentes benzol és 200 ml vízmentes toluol keverékével készült, -10°-on hűtött oldatához hozzáadunk 38,9 ml piridint, majd 40 perc alatt -10 és-2° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 26,2 g foszforpentaklorid 350 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket —5°-on 1 óra hosszat keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és egymásután 250 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal, majd 500 ml jéghideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 250 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist 0°-on magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredékhez néhány perc alatt hozzáadjuk 41 g kálium-triklór-etoxi-tiokarbonil-D-Oí-fenil-glicinát 550 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 20°-on keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket 30°-on 12 Tbrr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml benzolban oldjuk, és 500 g 0,05-0,20 mm szemcsenagyságú, Woelm-féle közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű és 35 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Először 500 ml benzollal eluálunk, és az így kapott eluátumot elöntjük. Ezután 96:4 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 10—43. frakciókat egyesítve és 30°-on 12 Torr nyomáson bepárolva 53,2 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil 3-triklór-etoxi-tio-karbonil-limidazolidinil) penicillánsav-benzilésztert kapunk. Rf = 0,80 (kovasavgélen; 85:15 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel). Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3-ban): 1,42 %
