170186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor- D- alanin előállítására

170186 3 4 egy nap alatt lezajlik. A nátrium-azidot általában ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, azonban kis feleslegben is vehetjük. A kapott D-2-azido-3-fluorpropionsavat katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, fly módon az azidocsoportot aminocsoporttá redukál- 5 juk és így 3-fluor-D-alanint hozunk létre. Az eljárással a 3-fluor-alaninL-izomerjét közvetlenül D-izomerré alakítjuk. Mint fent említettük, a 3-fluor-D-alanin hatásos antibakterális anyag, ezzel szemben az izomer 3-fluor-L-alanin (noha bizonyos antibakteriális hatás- 10 sal rendelkezik) általában nem kívánatos izomer. így anélkül, hogy az l^izomert 3-fluor-DL-alaninná racemizálnánk, és ezt rezolválnánk, az ^izomert az aszimmetrikus átalakítással közvetlenül 3-fluor-D-alaninná alakíthatjuk. 15 A találmányt az alábbi példák mutatják be. 1. példa 21*4 g 3-fluor-I^alanint oldunk 250 ml 6 n hidrogén-bromidban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le és 20 ehhez kis részletekben 22 g nátrium-nitritet adunk, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C között tartjuk. A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet 3 óra hosszat 0 °G-on tartjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldó- 25 szert vákuumban bepároljuk. A maradékot az L-2-bróm-3-fluor-propionsavat frakcionált desztillálással tisztítjuk. 3 g L-2-bróm-3-fluor-propionsavat acélbombába helyezünk és 30 ml folyékony ammóniát adunk 30 hozzá. A bombát lezárjuk és 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az ammóniát elűzzük és a nyert 3-fluor-D-alanint 50%-os izopropanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A célvegyület olvadáspontja: 166-168 °C (bomlás), [a}g» :-9,3°(c

= 35 = 2; n HCl). Hozam: mintegy 10%. Másik megoldásként 2 g 1^2-bróm-fluor-propionsavat 20 ml dimetil-formamidban oldunk. 1 g nátriumazidot adunk hozzá, majd az elegyet 24 óra hosszat 25 °G-on keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel 40 extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. A szűrlethez mintegy 20 ml etanolt adunk, a D-2-azido-3-fluor-propionsavat tartalmazó oldatot 0,5 g 5%-os paMdiumszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban elűzzük, a kapott nyers 3-fluor-D- alanint 50%-os vizes izopropanolból átkristályosítjuk. 2. példa 21,4 g 3-fluor-Lralanint 250 ml 6 n sósavban oldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd kis részletekben 22 g nátrium-nitritet adunk hozzá, miközben az oldat hőmérsékletét 0—5 °C-on tartjuk. A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet 3 óra hosszat 0 °C-on tartjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. A metilén-kloridot vákuumban bepároljuk. A maradék L-2-klór-3-fluor-propionsavat frakcionált desztillálással tisztítjuk. 3 g L-2-klór-3-fluor-propionsavat acélbombába viszünk, majd ehhez 30 ml folyékony ammóniát adunk. A bombát lezárjuk és 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az ammóniát elűzzük, majd a nyers 3-fluor-D-alanint 50% izopropanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Másik megoldásként 2 g I^2-klór-3-fluor-propionsavat 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez 1 g nátrium-azidot adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat 25 °C-on keverjük. Az elegyet vízhez öntjük, majd a D-2-azido-3-fluor-propionsavat tartalmazó oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, a kapott terméket az 1. példában leírtak szerint tisztítjuk. Ily módon 3-fluor-D-fllanint kapunk. Hozam: mintegy 10%. Szabadalmi igénypont Eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-fluor-L-alanint vizes sósavban vagy vizes hidrogén-bromidban oldva nátrium-nitrittel reagáltatunk, majd a kapott 2-halogén-3-fluor-propionsavat kívánt esetben a reakcióelegytől elkülönítjük és a) folyékony ammóniával reagáltatjuk, vagy b) dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatjuk és a keletkezett D-2-azido-3-fluor-propionsavat katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. 2 A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77-2297 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes György igazgató