170186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor- D- alanin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ^r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. II. 2. (ME-1601) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. II. 3. (223 292) Közzététel napja: 1976. XI. 27. Megjelent: 1978. II. 28. 170186 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/10 'i \ t ,s Feltaláló: REINHOLD Donald Floyd vegyész, North Plainfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: MERCK and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására 1 A találmány tárgya 3-fluor-D-alanin előállítása. Ez az új vegyület hatásos antibakteriális anyag, amely a Gram-pozitív és Gram-negatív patogén baktériumok növekedését akadályozza. A vegyület néhány baktérium törzzsel szembeni in vivo hatékonyságát egéren az I. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Baktérium törzs Escherichia coli Beadás ED50 módja mg/kg 10 s.c. p.o. s.c* s.c* 18 19 1,1 5 Streptococcus pyogenes 3009 Diplococcus pneumoniae 1-37 Megjegyzés: * a beadást megismételtük 6 óra elteltével. A 3-fluor-D-alanin toxicitása rendkívül csekély. Az egerek még 2 g/kg egyszeri orális adagot is túléltek. Közelebbről a találmány tárgya egy új aszimmetriás eljárás, amelynek során 3-fluor-L-alanint D-izomerré alakítunk át. Az eljárást oly módon végezzük, hogy 3-fluor-L-alanint vizes sósavban vagy vizes hidrogén-bromidban oldva nátrium-nitrittel reagáltatunk, majd a kapott 2-halogén-3-fluor-propionsavat kívánt esetben a reakcióelegytől elkülönítjük és a) folyékony ammóniával reagáltatjuk, vagy b) dimetil-formamidban nátrium-aziddal reagáltatjuk, és a keletkezett D-2-azido-3-fluor-propionsavat katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A kiindulási 3-fluor-L-alanin racém alanin fluoro-15 20 25 30 zásakor keletkező 3-fluor-DL-alanin rezolválásakor mint melléktermék képződik. A találmány szerint az alkalmazott vizes hidrogénbromid- vagy sósav-oldat koncentrációja 1—10 n, előnyösen 6 n. A 3-fluor-L-alanin vizes sósavas vagy hidrogén-bromídos oldatához részletekben adjuk hozzá a nátriumnitritet, amelyet 0-100% feleslegben alkalmazunk. A reakciót általában 0 °C-on végezzük; 3 óra elegendő ahhoz, hogy L-2-bróm-3-fluor-propionsav vagy L-2-klór-3-fluor-propionsav keletkezzen. A savas oldatból a 2-(klór-, bróm)-3-fluor-propionsavat vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint metilén-kiorid, extraháljuk, az extraktumot vákuumban bepároljuk, a maradék L-2-halogén-3-fluor-propionsavat vákuumban frakcionált desztillációnak vetjük alá. A kapott L-2-bróm-3-fluor-propionsavat vagy 2-klór analógját folyékony ammóniával vagy nátriumaziddal reagáltatjuk. Az L-2-(klór-, bróm)-3-fluor-propionsavnak ammóniával való reakcióját célszerűen nyomásálló edényben végezzük, szobahőmérsékleten folyékony ammóniát alkalmazunk; a reakció általában 5 nap alatt befejeződik. Az ammóniát tetszés szerinti feleslegben alkalmazzuk. Az ammóniát elpárologtatva 3-fluor-D-alanint kapunk, amit célszerűen izopropanol-víz elegyből kristályosítunk át. Az L-2-klór- vagy L-2-bróm-3-fluor-propionsav közbenső terméket nátrium-aziddal reagáltatjuk, a reakciót célszerűen dimetil-formamidban végezzük, miközben a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük; a reakció 170186 1