170185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (szubsztituált) -metil-7- acilamido- 7-metoxi- cef- 3-em-4-karbonsav származékok előállítására
170185 19 20 lopót vízzel mossuk és 3% ammónium-kloridot tartalmazó 90%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumokat 100 ml-es frakciókban összegyűjtjük. Az áteresztett frakciókat egyesítjük, hígított nátrium-hidroxid-oldattal 7,2—8,0 pH-ra beállítjuk és 14 ml/perc sebességgel 100 g stirol-divinil-benzol alapú, erősen bázikus anioncserélő gyantán (Dowex 1X2 klorid-ciklusú gyanta) adszorbeáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal eluáljuk és az eluátumot 50 ml-es frakciókban egyesítjük és betöményítjük. A tömény oldatot 500 ml-re hígítjuk és híg sósav-oldattal 8,8 pH-ról 2,0 pH-ra beálh'tjuk, majd 25 ml stirol-divinil-benzol alapú, szulfonát típusú erősen savas kationcserélő gyantán (Dowex 50 X 2, hidrogén-ciklusú gyanta) 2,5 ml/perc sebességgel áteresztve adszorbeáljuk. Az oszlopot 25 ml vízzel mossuk, majd 2%-os piridinoldattal eluáljuk, míg az elfolyó oldat ph—értéke 7-re nem emelkedik (54 ml). Az így kapott eluátumot hígított nátrium-hidroxid-oldattal 8,0 pH-ra beállítjuk és a piridin eltávolítására vákuumban bepároljuk, mely módon 7/3- (D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-karbamoü-oxi-metil-7-metoxi-A3-cefem-4- karbonsav mononátrium sóját kapjuk. Elemzési eredmény Ci6 H 2 i N 4 S0 9 Na képletre vonatkoztatva: Számított: C = 41, 0%; H = 4, 5%; N=12, %; S = 6, 8%; Mért: C = 39,31%; H = 4,76%; N = 11,16%; S = 6,46%. B művelet: 7-(D-5-triklór-etoxi-karbonilamino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoil-oxi-metil- 7 -metoxí-A 3 -cefem-4-karbonsav 20,5 g 7-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoil-oxi-metil-7-metoxi-A3 -cefem-4- karbonsav mononátrium-sóját 80 ml aceton és 240 ml 10%-os dikálium-hidrogén-foszfát-oldat elegyében oldjuk. Az oldathoz 80 ml acetonban, 25 g (118 mmól) triklór-etoxi-karbonil-kloridot csepegtetünk. Beadagolás alatt a reakcióelegy pH-ját 2,5 n nátriumhidroxid-oldat fokozatos becsepegtetésével 9,1 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 perc után etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist elkülönítjük és a vizes fázist tömény sósav-oldattal 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A kicsapódott terméket etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva a kívánt vegyületet, mint olajos anyagot kapjuk. Ezt a terméket a következő művelethez tisztítása nélkül alkalmazzuk. C művelet: 7-(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi- valeramido)-3-karbamoil-oxi-metil-7-metoxi-A3 - cefem-4-karbonsav-dibenzhidril észtere 7-(D-5-triklór-etoxi- karbonil-amino-5-karboxi-va-1 e r am i d o)-3-karb imoil-oxi-metil-7-metoxi-A3-cefem-4-karbonav és 5Ü0 ml etil-acetát oldatához 200 ml éterben oldott 17 g difenil-diazo-metánt adunk. A reakcióelegyet 1 éjjelen át keverjük, majd egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az oldatot szárítjuk, majd bepároljuk és a nyers terméket szilikagélen kromatografálva és kloroform-etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva, tisztítjuk. A kapott anyag vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. [a]D = 5,90 (C = l, MeOH) UV: W-265 e = 6520; NMR: (CDC1 3) 5 = 1,85 (m, 4, C(0)CH 2 CH 2 ), 2,30 (m, 2, CH2C/NH/COO), 3,10-3,50 (AB, J = 18 Hz, 2, SCH2 ), 3,5 (s, 3, OCH 3 ), 4,70 (s, 2, CCL3 CH 2 ), 4,8-5,0 (m, 5, CH 2 OCONH 2 és 5 HC/COO/NH), 5,02 (s, 1, C6 H), 6,0 (d, 1, J = 8,0 Hz, CNHOCO), 6,9 (s, 2, (/C6 H s / 2 CH), 7,0-7,6 (m, 20,/C6 H S / 2 C). D művelet: 7-(/D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino- 5-karb oxi-valerü/-7-/2-tienü-acetü/-arnino)-10 3-karbamoil-oxi-metil-7: metoxí-A 3 - ce-fem-4-karbonsav-dibenzhidril-észtere 4,7 g (40 mmól) N-trimetil-szilil-trifluor-acetamid, 3,42 ml (25 mmól) 2-tienil-acetil-klorid, 50 ml kloroform és 7-(D-5-trMór-etoxí-karboriil-arnino-5-15 karboxi-valeramido)-3-karbamoil- oxi-metil-7-metoxi-A3 -cefem-4-karbonsav-dibenzhidril-észterének elegyét 47 °C-on 16 óra hosszat melegítjük. A reakció befejezése után az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a nyers terméket hexánnal extraháljuk, majd 1 kg 20 szilikagélen kromatografálva és 10% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva, tisztítjuk. A tisztított termék megfelelő NMR spektrumot ad, és vékonyréteg-kromatográfiával egyetlen foltot mutat. UV: XMax -265 e = 5810 (CH 3 OH) 25 E művelet: 3-Karbamoiloxi-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)- A3 cefem-4-karbonsavbenzhidril-észtere 4,2 g 7-[(D-5-triklór-etoxi-karbonil-amino-5-karboxi-valeril)-7-(2-tienil-acetil)-amino]-3- karbamoil-oxi-30 metil-7-metoxi-A3 -cefem-4-karbonsav-dibenzhidrilészterét 30 ml etil-acetátban oldjuk melyet 30 ml 90%os ecetsav és 12 g cínkpor elegyéhez adunk. Az elegyet gyorsfordulatú keverővel 5,1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A cink leszűrése után felesleges 35 ecetsavat az etil-acetátos oldat vizes mosásával távolítjuk el. A kívánt vegyületet a D műveletnél leírt eljárás szerint különítjük el. Vékonyréteg-kromatográfiával vizsgálva (7% metanol, kloroform és n-hexán 1 :1 arányú elegyében) egyetlen foltot mutat. Op.: 40 149-150 °C. IR: (CHCI3) 1740, 1800 cm-1 ; UV:Xmax -263, e = 5800 Az eljárásnál „Florisil" márkanévvel aktivált mag-45 nézium-szilikátot alkalmazunk. Lényegében az 1. és 4. példában leírt eljárásokat követve, az itt megadott összes termékek a találmány szerinti új eljárásokkal előállíthatók. így például az 1. példa B művelete szerinti eljárásban a hidrogén-bromi-50 dot megfelelő hidrogén-halogénsawal helyettesítve, vagy a 4. példa A művelete szerinti eljárásban a fenolt megfelelő aktív hidrogént tartalmazó vegyülettel helyettesítve, és az 1. példa A—D, illetve a 4. példa A és B eljárásait követve, az I. táblázatban megadott összes 55 termék előállítható. A megadott A és B reakcióegyenlet és az I. táblázat a kündulási anyagokat az intermediereket és az előállított termékeket szemlélteti. Lényegében a 14—18. példákban leírt eljárásokat 60 követve a 3-bróm-rnetil-7-acilamido-7-metoxi-3(és 2)cefem-4- karbonsavak észterei és ezek megfelelő S-oxidszármazékai átalakíthatók a 3-karbamoil-oximetil-7- acilamido-7-metoxi-3(és 2)-cefem-4-karbonr savak észtereivé és ezek megfelelő S-oxidszármazé-65 kaivá. 10
