170152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények bomlásának késleltetésére és tárolási idejének meghosszabbítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971.XI.17. (HO-1433) Elsőbbsége: Svájc 1971. VI.8. (8325/71) Közzététel napja: 1976. XI.27. Megjelent: 1978. VI. 10. 170152 Namzatközi osztályozás: A 61 K 31/55 •' 'Y i I lr, ? Ftttaláló<k>: dr. Hellerbach Joseph, vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: F. Hoffniann-La Roche et Co. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás benzodiazepín-származékokat tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények bomlásának késleltetésére és tárolási idejének meghosszabbítására 1 A találmány tárgya eljárás szilárd gyógyászati készítmények bomlásának késleltetésére és tárolási idejének meghosszabbítására. A 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on /mely pl. a 3 299 o53 sz. USA-beli szabadalmi leirásből ismert/ kiemelkedő gyógyászati tulajdonságai révén vezeti szerepet játszik az alvási zavarok kezelésében, különösen a gyakori éjszakai felébredésekkel vagy korai reggeli felébredéssel jellemezheti alvási zavarok esetében. E vegyület továbbá a megzavart alvási-ébrenlét ritmus beszabályozásánál, valamint a krónikus betegségek következtében fellépi alvási zavarok megszüntetésénél is bevált. E vegyületet a gyakorlatban dihidrokloridja alakjában alkalmazták, bár a dihidrokloridnak kifogástalan és stabil gyógyászati készítményekké történi feldolgozása során komoly nehézségek merülnek fel. A dihidroklorid nedvességre igen érzékeny és erisen savas oldatot ad. A dihidroklorid ezért csak kapszulák készítésére alkalmazható és még ilyen kikészitési formában is csak bizonyos feldolgozástechnika-i eliirások szigorú betartása mellett biztositható a megfelelő stabilitás /pl. a 2o #-osnál kisebb relativ nedvességtartalmú térben történi vizmentes granulálás, nagyon nehezen beszerezheti vízmentes laktóz felhasználása, a kapszuláknak szilikagél felett történő tárolása, stb./. A fenti hátrányok ellenére - mint már emiitettük - kizárólag a dihidrokloridot alkalmazták. Ily módon az a vélemény alakult ki, hogy a szóbanforgó benzoidaaepin-származék forgalombahozatalára gyakorlatilag a dihidroklorid áz egyetlen alkalmas só. Meglepő módon azt találtuk, hogy a megfeleli monohidroklorid könnyen eliállitható és gyógyászati tulajdonságai a dihidrokloridéval megegyeznek. Azt találtuk továbbá, hogy a mo-170152 nohidroklorid meglepő módon nem mutatja a dihidroklorid fent emiitett tulajdonságait. A monohidroklorid biztonsági rendszabályok nélkül galenikusan is feldolgozható; e só tabletták és szárazampullák alakjában gyakorla-5 tilag korlátlanul stabil. A monohidroklorid további előnye, hogy a megfelelő dihidrokloridnál lényegesen kevésbé savas oldatot képez. A monohidroklorid a forgórudas-, kémény-, lábsokk- és antipentatetrazol-tesztben a di-10 hidrokloriddal azonos gyógyászati hatékonyságot mutat, ugyanakkor mindössze fele annyi vizet vesz fel, mint a dihidroklorid. A monohidroklorid további előnye, hogy azonos tárolási körülmények között a dihidrokloridnál mintegy tizszer kevesebb bomlási terméket képez. Találmányunk tárgya eljárás szilárd gyógyászati készítmények bomlásának késleltetésére és tárolási idejének meghosszabbítására azzal jellemezve, hogy a/ 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2--ont legfeljebb ekvimoláris mennyiségű sósavval reagáltatjuk; vagy b/ a megfelelő dihidrokloridot ekvimoláris mennyiségű bázissal vagy vizzel reagáltatjuk és a képződő 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5--/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monohidrokloridot izoláljuk; majd a napott 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-monohidrokloridot kivánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és /vagy excipiensekkel, például mannittal vagy kukoricakeményitivel összekeverjük és szilárd gyógyászati készítményekké, elinyösen tablettákká vagy kapszulákká alakítjuk. 15 20 25 30 35
