170141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-tio-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
3 170141 4 metilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilán- vagy dekametilén-csoportot/, R4 és R5 helyén külön-külön hidrogénatomot vagy alkil-csoportot /pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil- vagy hexil-osoportot/ tartalmazó /III/ általános képletü vegyületeket alkalmazhatunk. A /III/ általános képletü vegyületekben továbbá R4 és Re a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklikus gyűrűt képezhet, mely adott esetben oxigénatomot vagy imino-csoportot is tartalmazhat. A heterociklikus gyürü adott esetben egy vagy több helyettesitőt hordozhat, pl. hidroxil-csoportot, alkil-csoportot /pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil- vagy hexil-csoportot/, fenil-csoportot, vagy a reakciót károsan nem befolyásoló helyettesítővel /pl. halogénatommal, mint pl. fluor-, klórvagy brómatommal, alkoxi-csoporttal, pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercier butoxi-, pentiloxi- vagy hexiloxi-csoporttal/ helyettesitett fenil-csoportot hordozhat. A heterociklikus gyürü egy vagy két fenti helyettesitót hordozhat. Az -NR4R5 általános képletü csoport pl. legalább egy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben egy vagy két fenti csoporttal helyettesitett 5-7 tagú telített heterociklikus csoport lehet. E csoportok előnyös képviselői az alábbi heterociklikus gyűrűk: 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-piperazinil-, 1-perhidroazepinil-, 4-metil-1-piperazinil-, 4-/2-metoxifenil/-l-piperazinil- vagy 4-hidroxi-4-/4-klór-fenil/-piperidino-csoport, vagy egy nitrogénatomot és egy másik további heteroatomot /pl. oxigénatomot/ tartalmazó 6-tagu csoport /pl. morfolino-csoport/. A reakciót bázikus kondenzálószer jelenlétében is elvégezhetjük. E célra-szervetlen bázisokat /pl. alkálifémek, mint pl. litium, nátrium vagy kálium, vagy alkáliföldfémek, pl. magnézium, kalcium vagy bárium/ hidridjeit, amidjait, alkoholátjait vagy karbonátjait, továbbá szerves bázisokat /pl. piridint, trimetilamint, trietilamint vagy dimetilanilint/ alkalmazhatunk. A reakciót általában valamely oldőszerben /pl. viz, metanol, etanol, éter, benzol, toluol, xilol, aceton, dimetilformamid.vagy dimetilszulfoxid/ jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciónál közegként nemcsak a fenti oldószereket, hanem bármely más iners oldószert felhasználhatunk. Reakcióközegként továbbá két vagy több oldószer elegyét is felhasználhat j uk. A reakciót gyakran előnyösen végezhetjük el valamely kvaterner ammóniumvegyület katalizátor jelenlétében. E célra pl. N,lí,N', N'-tetrametil-piperazinium-dikloridot, benziltrietilammóniumkloridot, tetrametilammóniumkloridot, tetraetilammóniumkloridot, tetraetilammóniumbromidot, vagy tetrabutilammóniumkloridot vagy a reakciót károsan nem befolyásoló bármely kvaterner ammónium-vegyületet alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet a /II/ és /III/ általános képletü kiindulási anyagtól, a bázikus kondenzálószertől, a katalizátortól és az oldószertől függően változhat. Általában szobahőmérsékleten vagy melegités közben /pl. az oldószer forráspontján/ dolgozhatunk. A kapott /l/ általános képletü vegyületeket kivánt esetben megfelelő szervetlen savval /pl. sósavval vagy kénsavval/ vagy szerves savval /pl. maleinsavval, oxálsavval, tejsavval, borkősavval, citromsavval vagy szulfonsavakkal/ képezett addiciós sóikká alakithatjuk. Gyógyászati hatóanyagként az /!/ általános képletü vegyületeket a szabad bázis vagy nem-toxikus savaddici-10 15 20 25 30 35 40 ős sóik alakjában alkalmazhatjuk. Az /!/ általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban pszichotrop, különösen minor trankvilláns hatásuk révén alkalmazhatjuk. Találmányunk hatóanyagként valamely /!/ általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely /!/ általános képletü vegyületet vagy sóját és iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony, szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket orális, parenteriális vagy külsődleges alkalmazásra alkalmas formában készithetjük ki. Az orális készítmények /pl. tabletták, kapszulák vagy folyadékok pl. szuszpenziók, oldatok vagy emulziók/ különösen előnyösek. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állithatjuk elő. Az /I/ általános képletü vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk: A-teszt /küzdő teszt/. Csoportonként lo-lo egérpárt alkalmazunk. Találomra kiválasztott egér-párok állatainak lábát 3 percen át o,2 mA, 5 eps és 15o voltos elektromos árammal ingereljük. Az elektrosokk alatt feljegyezzük az állatok harcos összecsapásainak számát. A teszt-vegyületet mindkét egérnek 60 perccel a sokk alkalmazása előtt orálisan adjuk be. Az összecsapások gyakoriságát a kezelt és kontroll állatoknál összehasonlítjuk, ED,-0 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására az összecsapások gyakorisága 5o i°kal csökken. Az E1V értéket a dózis-aktivitás görbéből számitjuk ki. B-teázt /Metrazol által kiváltott görcs/. Csoportonként lo-lo him ICR-JCL egeret alkalmazunk. Valamennyi egér 12o mg metrazol intraperitoneális beadása után néhány perccel elpusztult. A teszt-vegyületet 60 perccel a metrazol beadása előtt orálisan adagoljuk és a túlélő állatok számát 1 órával a metrazol beadása után meghatározzuk. Az EDc. értéket a dózis-aktivitás görbéből számítjuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Tesztvegyület 45 50 55 60 65 Teszt /ED5o mg/kg/ LD5o A-teszt B-teszt /mg/kg/ 2. példa 5. példa 0,66 o,43 l,6o o,93 1340 197o Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 11,4 g l,3-dihidro-5-fenil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion és 140 ml vízmentes dimetilformamid oldatához jéghütés és keverés közben 3,6 g nátriumhidridet /5o #os olajos szuszpenzió/ adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután szobahőmérsékleten keverés közben 1 óra alatt 13,2 g N,N-dimetil-2-klór-etilamint adunk hozzá, majd egy órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vizbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot aluminiumoxid'-oszlopon kromatografáljuk és 5:1 arányú bénzol-kloroform eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban betöményitjük. Olajos 2-/2-dimetilaminoetiltio/-5-fenil-7-nitro-3H-l,4-ben-
