170121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- dezoxi- proszta- 5,9,13-triénsav-származékok előállítására

29 170121 30 n-oktil-, n-heptil-, deoil- és dodecil-észtereket állitjuk elő. 48. példa o,B g IbR-metll-ll «.,15R-dihidroxi-proszta-5-oisz-9,13-transz-triénsav-metil-észter piridinben készült oldatához 0-5 C°-on 2,1 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd lo 56-os citromsav-oldattal higitjuk, és ismételten éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat semlegességig mossuk, nátrium-szulfáton száritjuk, majd vákuumban bepárolva 11°c,15R-bisz/p-toluolszulfoniloxi/-16R-metil-proszta-5-cisz-9,13--transz-triénsav-metil-észtert kapunk. E terméket vizmentes éteres oldatban hozzáadjuk litium-aluminium-hidrid tetrahidrofuránban készített és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt szuszpenziójához. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 6 órán át melegítjük, majd lehűtés után a vegyszer feleslegét nedves éter hozzáadásával elbontjuk. Celit és vizmentes nátrium-szulfát hozzáadása után a keveréket szűrjük, és az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél és kloroform eluálószer alkalmazásával kromatográfiásan tisztítva, az l-hídroxi-16R-metil-proszta-5-cisz-9,13-transz-triént kapjuk. 49. példa A 47. példában leírtak szerint eljárva és a megfelelő metil-észterékből kiindulva, ezeket átalakítva a megfelelő 11 ,15-di-p-toluolszulfonátokká, majd litium-aluminiumhidriddel redukálva, az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-hidroxi-16S-metil-proszta-5-cisz-9,13--transz-trién; l-hidroxi-16,16-metil-proszta-5-cisz-9,13--transz-trién; l-hidroxi-2o-dihomo-proszta-5-cisz-9,13--transz-trién. 50. példa o,62 mi Jones-reagens oldatot egyszerre és keverés közben adunk hozzá 0,4 g 1-hidroxi-16,16-dimetil-proszta-5-cisz-9,13-transz-trién 5o ml aeetonban készitett és -5 C°-ra lehütött oldatához. A keveréket 1 órán át tovább keverjük, majd 3oo ml 5:1 arányú dietil-éter-diklór-metán oldószereleggyel higitjuk. A szerves fázist 3o ml telitett nátrium-klorid-oldattal, majd 3o és 12 ml olyan oldattal, amely 60 ml vizben lo,5 g kálium-jodidot és lo,5 g nátrium-tioszulfátot tartalmaz; ezeket a vizes rétegeket elöntjük. A szerves fázist öt Ízben, egyenként 25 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldáttal, majd 25 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. E lúgos fázisokat egyesitjük, pH=4,5-4,8-ig savanyitjuk, majd dietil-éterrel újból extraháljuk. Az éteres kivonatokat telitett ammónium-szulfát-oldattal semlegességig mossuk, szárítjuk. Szárazra párlás után a 16,16--dimetil-proszta-5-oisz-9,13-transz-triénsavat kapjuk. 51. példa 2,2*} g 5 £> -hidroximetil-4 «c-acetoxi-oiklopent-2-en-loc -il-ecetsav-metil-észter 5o ml vizmentes benzolban készült oldatát 1,45 ml 2,3-dihidropiránnal és 2o mg p-toluolszulfonsav 4o ml benzolban készült oldatával melegítjük. A reakciókeveréket ezután- 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 7 %-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal higitjuk. A szerves fázist semlegességig mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 3,4 g nyers 5ß -//2-tetrahidropiraniloxi/-metil/-4eC-acetoxi-ciklopent-2-en-l»c-il-ecetsav-metil-észtert kapunk. Ezt a nyers terméket 80 ml vizmentes toluolban oldjuk, az oldatot -60 C°-ra hűtjük, és keverés közben lo percig kezeljük 60 ml o,5 mólos toluolos diizolontil-aluminium-hidrid-oldattal. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten még 2o percig keverjük, majd 80 ml 2 mólos toluolos izopropil-alkohol-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket 15 perc multán szobahőmérsékletre melegítjük, 8 ml vizet, 16 g nátrium-szulfátot és 25 g eelitet adunk hozzá, és 4 órán keresztül keverjük. Szűrés és toluolos mosás után a szürletet vákuumban szárazra párolva, nyers 5ß-//2--tetrahidropiraniloxi/-metil/-4c<--hidroxi-ciklopent-2-en-loc-il-etanalt kapunk. 2,88 g nátrium-hidrid /80 )É-os diszperzió (- ásványolajban/ 96 ml vizmentes dimetilszulf-D oxidban készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, keverés közben, a hidrogénfejlődés megszűntéig 55-66 C°-on melegitünk. A kevert rendszert 5-lo C°-ra hűtjük, és hozzáadjuk 26,7 g 4-karboxibútil-trifenil-foszfónium-bromid 75 ml vizmentes DMSO-ban készi-10 tett oldatát. Az ilid igy keletkezett mély narancsvörös oldatához most hozzáadjuk a fent emiitett nyers 5A-/hidroxi-metil-THP-éter/-4«--hidroxi-ciklopent-2-en-lcC-il-etanal 25 ml vizmentes dimetilszulfoxidban készült oldatát. Ezt a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd külső hűtés 15 közben 2oo ml vizzer higitjuk. A vizes réteget a trifenil-foszforoxid eltávolítására több izben éterrel extraháljuk. Ezeket a szerves fázisokat egyesitjük, és o,5 n nátrium-hidroxidos extrahálás után elöntjük. Az egyesitett lugos-vizes fázisokat 2 n 20 kénsavoldattal pH=4,5-4,7-ig savanyitjuk, és 2:1 arányú dietiléter-pentán eleggyel több izben extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat telitett ammónium-szulfát-oldattal semlegességig mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, amikoris 2,78 g 7- 5/Ö-//2-25 -tetrahidropiraniloxi/-metil/-4 «C-hidroxi--ciklopent-2-en-l<£-il-hept-5'-cisz-ensavat kapunk. E vegyületet éteres oldatban reagáltatva diazo-metán éteres oldatával, a megfelelő metil-észtert állítjuk elő /2,79 g menynyiségben/, amelyet 6 ml vizmentes piridinben op, oldunk. Az oldathoz 2,4 ml ecetsavanhidridet u adva és az oldatot a szokásos módon feldolgozva, 2,82 g 7- 5P-//2-tetrahidropiraniloxi/-metil/-4c^-acetoxi-ciklopent-2-en-l «C-il -hept-5'-cisz-ensavhoz jutunk. E vegyület 80 ml aceton és 60 ml o,l n oxálsav-oldat elegyével készitett oldatát 2 35 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, az aeetont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist éterrel több izben extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat semlegességig mossuk, nátrium-szulfáton száritjuk, és vákuumban bepároljuk. A 2,6 g mennyiségű nyers 40 terméket 52 g szilikagélből készült oszlopon adszorbeáltatjuk. A 8o:2o arányú ciklohexán-etil-acetát oldószereleggyel végrehajtott eluálás eredménye tiszta 7- 5ß -hidroximetil-4cc -aeetoxi-ciklopent-2-en-loC-il -hept-5'-cisz-ensav. .r Ugyanezzel a módszerrel, de p-fenil-benzo•> ilkloridot és az ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használva állítjuk elő a 7-£5/* -hidroximetil-4eC -/p-fenil-benzoiloxi/-eiklopent-2-en-l «c-il][-hept-5'-cisz-ensavat, illetve a 7- fcfi -hidroximetil-4K.-propioniloxi-ciklo-50 _pent-2-en-lte -il>hept-5' -cisz-ensavat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55 1. Eljárás az I általános képletü vegyületek és ezek racemátjainak előállítására, mely általános képletben R hidrogénatomot, valamely gyógyászatilag elfogadható kationt, vagy l-lo szénatomos alkilcsoportot jelent; RT jelentése -CH2-CHp-, -OCHp- vagy -CH=CH-csoport; 50 R

2 hidroxil-, adott esetben fenilcsoporttal, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesitett benzoiloxiesoportot képvisel; R3 és R, egyike hidroxilcsoport, másika pedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos al-65 kenilcsoport, R5

és Rß jelentése egymással megegyező, vagy egymástól különböző, ugy mint hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 15