170090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(adott esetben helyettesített)-amino-5-szubsztituált-2,4-diamino-pirimidin-3 oxidok előállítására

3 170090 4 zekét a vegyületeket a továbbiakban egyszerűen /IT/ általános képletü vegyületeknek nevezzük. Tudni kell azonban azt, hogy a találmány.szerint előállitott vegyületek valószínűleg tautomer formák keverékei, amelyek aránya az R\, R2 és R3 szubsztituensek jellegétől és a környezeti tényezőktől függ. Behány esetben az egyik vagy másik forma túlsúlyban lehet. A /III/ általános képletü propionitril-vegyület létezhet tautomer formában, mint /V/ általános képletü akril-nitril-vegyület. A vegyület pontos formája az egyes szubsztituensektől és a vegyület környezetétől függ. Például ha az R3 szubsztituens hidrogénatomot és az -NRxR2 csoport piperidino-csoportot jelent, akkor a vegyület kristályos állapotban a propionitril-szerkezetnek felel meg. Az l-lo szénatomos alkil-osoportok közül példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, oktil-, nonil-, és decil-csoportot és a megfelelő izomereket. 5-8 szénatomos cikloalkil-csoportként a ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-csoportot emlithetjük meg. A találmány szerinti el járásban kiindulási anyagként alkalmazott Rj-szubsztituált-ciano-acetamid-vegyületek ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatók. Például egy megfelelő /VI/ általános képletü R-j-szubsztituált-eianoeoetsav-észtert a kivánt /VTI/ általános képletü R^Rj-szubsztituált-aminnal reagáltathatunk. A 2-cián-2-R5-eeetsav-észtert előnyösen egy R»Y általános képletü vegyület - ahol R^ alkil-csoportot, Y pedig halogénatomot vagy szulfát-csoportot jelent - 2-cián-etilacetáttal végzett, bázis-katalizált reakciója utján állitjuk elő. A 2-cián-2-Rj-szubsztituált-savamidokat ezután alkalmas feltételek mellett egy megfelelő reagenssel, például trialkiloxónium-fluorboráttal vagy alkil-fluor-szulfonáttal O-alkilezzük. Alkilezőszerként továbbá alkilszulfátokat, például dimetil-szulfátot is alkalmazhatunk. A /II/ általános képletü enol-éterbe R-ként belépő alkil-csoport jellegének nincs nagy jelentősége, minthogy ez a csoport a következő reakciólépéeben kilép a molekulából és a kivánt vegyületben már nincs jelen. Következésképpen az alkil-csoportot jelentő R szuveztituensben a szénatomok számának nincs tul nagy jelentősége. Használhatunk 8 szénatomos alkilezőszereket, de előnyösen legfeljebb 4 atomos alkil-csoportot tartalmazó alkilezőszereket alkalmazunk. Fluorborát- és fluorszulfonát-tipusu alkilezőszerként előnyösen metil- vagy etil-vegyületeket, célszerűen metil-vegyületeket alkalmazunk. Alkil-fluorboráttal vagy -fluorszulfonáttal végzett alkilezés után a reakcióterméket az alkilező reagenstől és az oldószertől függően különböző bázisokkal, mint például káliurakarbonáttal, piridinnel és nátriummetoxiddal semlegesítjük. Az enoléter előállítására további reagensként rövidszénláncu dialkil-szuifátokat, mint például dimetil-szulfátot is használhatunk. E vegyületeket, katalitikus mennyiségű rövidszénláncu alkil-fluorszulfonátokkal - ahol az alkil-csoport például metil-csoport lehet - kombinálhatjuk. A reakció gyorsabb lefolyásának biztosításához olyan oldószert kell használni, amely megfelelő mértékben oldja a reagenseket. Oldószerként olyan közömbös szerves folyadékokat használhatunk, amelyekben legalább az egyik, de lehetőleg mindkét reagens oldható. A "közömbös" kifejezés olyan szerves oldószert jelent, amely nem fejt ki káros hatást a reakciófolyamatra. Előnyösen nem-poláris oldószereket, mint például metilán-kloridot, kloroformot, dietilétert, tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt, xilol-származékokat és más hasonló oldószereket használunk fel, azonban egyes esetekben poláris oldószereket is alkalmazhatunk. A hőmérséklet, amelyen az O-alkilezés végbemegy, nem kritikus. A reakció 25 C° hőmérsékleten könnyen végbemegy, de alkalmazhatunk magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet, például körülbelül O-loo C°, előkörülbelül 2o-5o C° hőmérsékletet is. A kapott reakcióterméket ezután közvetlenül reagáltathatjuk ciánamiddal, amikorls a /III/ általános képletü 2-R,-3/ciánimino/-3--NR^Rg-propionitrileket kapjuk. Az elegyhez 5 járulékos oldószerként előnyösen egy rövidszénláncu alkoholt, például 1-4 szénatomos alkoholt adunk. Az alkoholt az enolétert tartalmazó reakciókeverékhez vagy a részben tisztitott, enoléter tartalmú reakciókeverékhez /vagyis olyan enoléterhez, amelyből az éter elŐállitási lépésben felhasznált oldó-10 szer legnagyobb részét eltávolítottuk/ egyaránt hozzáadhatjuk. A ciánamidot előnyösen 25 C°-on adjuk az enoléterhez, a reakció azonban más hőmérsékleten, például körülbelül O-loo C°, előnyösen körülbelül 2o-6o C° közötti hőmérsékle-15 ten is könnyen végbemegy. Az ebben a lépésben előállított propionitrilt ezután hidroxilaminnal vagy egy hidroxilamin-sóval, például hidroxilamin-hidrokloriddal és egy bázissal reagáltatjuk, s igy a kivánt 6-/adott esetben helyettesitett/-20 -amino-5-/adott esetben helyettesitett/-2,4--diamino-pirimidin-3-oxidot kapjuk. A propionitrilt nem szükséges elkülöníteni a képződési reakcióelegyből, különösen akkor, ha a reakcióelegy alkoholt tartalmaz. Ha a keverékben nincs jelen megfelelő alkohol, akkor a hidroxilamin-sóval és a bázissal alkoholt 25 kell beadagolnunk. Az alkalmazott bázis nem túlságosan jelentős. Megfelelő koncentrációban és sztöchiometrikus mennyiségben bármely gyenge vagy erős bázis alkalmazható. Az alkalmazható bázisok közül példaként az alábbiakat emlithetjük meg: nátrium-hidroxid, -,„ kálium-hidroxid, káliumkarbonát, nátriunia-Ó[J cetát, trietilamin és piridin. Bázisként előnyösen viszonylag gyenge bázisokat, például gyenge savak sóit vagy káliumkarbonátot használhatunk. Ez utóbbi reakcióit körülbelül 0 C° és az alkoholos oldószer visszafolyatási hőmérsék-35 léte között, előnyösen körülbelül 2o és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció 25 C° hőmérsékleten könnyen végbemegy. A találmány szerinti eljárással előállított pirimidin-3-oxid-származékokat szokásos módon, például kromatografálással, extrahálással Ós kristályosítással különítjük el az 40 oldatból. A gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a pirimidin-3-oxidot stabil körülmények között ekvivalens mennyiségű savval reagáltatjuk. Ily módon állitjuk elő a mono-, di- vagy «c tri-savaddiciós sókat vagy ezek keverékeit. A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókra példaként a kénsavval, salétromsavval, sósavval, hidrogénbroniddal, foszforsavval, ecetsavval, benzoesavval, szalicilsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, nikotinsavval, borkősavval, maleinsavval, almasavval, pamoe-50 savval, metánszulfonsavval, ciklohexánszulfamidsavval, pikrinsavval, tejsavval és más hasonló savakkal képezett sókat emlithetjük meg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa •>-> b-Plperidino-2,4-diamino-pirimidin-3-oxid-11.44 g /o,o753 mól/ N-/2-cianoacetil/-piperidint és lo,95 g /o,o739 mól/ trimetiloxónium-fluorborátot 12o ml vízmentes metilénkloridban 25 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át keverünk. A trimetiloxóniumg0 fluorborátot metil-éter, epiklórhidrin és bórtrifluorid-éterát reagáltatása utján közvetlenül kapjuk. A teljes reakciókeverékhez lassú ütemben 11,o g káliumkarbonát 11 ml vízben készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 3o percig keverjük. A. szerves fázist deakntálással elválasztjuk a fehér szinü koabb gulátumtól, és 5o ml lo #-os vizes káliumkarbonát-oldathoz öntjük. A maradékot metilénkloriddal többször mossuk, és a szerves fázi-2