170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

170059 21 22 sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 5,5 g maradékot 50 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 0,95 g nátriumhidrogénkarbonátot. A kapott oldatot 15 Torr nyomáson bepároljuk, a maradékot porrá törjük, és 80°-on 25 ml desztillált vízzel keverjük. A szuszpenziót 0°-on hűtve, a fehér szilárd terméket szűréssel elválasztva és szárítva, fehér porként 2,1 g 2-karboxi-3-[(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5--il) -t io met il] -8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. MD0 = -25° ± 1° (c

= 1, dimetilformamid). 23. példa 2,85 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml desztillált vízzel készült oldatához hozzáadunk 4,9 g (1,2,3-tiadiazol-4-il)-tiokarbonsavat, majd a kapott sárga színű oldathoz hozzáadunk 12,6g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót és 54 g káliumtiocianátqt. A reakciókeveréket 4 és fél óra hosszat nitrogén-atmoszférában 60°-on melegítjük, majd lehűtve 250 ml-re hígítjuk, és 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A keletkezett barnássárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, 100 ml vízzel kétszer mossuk, majd 100 ml vízben szuszpendáljuk, és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A két fázist supercelen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml dietiléterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. Az így kapott 10 g terméket 60 g kovasavgélen kromatografáljuk, etilacetáttal eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 2. és 3. frakciókat 16 óra hosszat állni hagyva, kristályos csapadék válik ki. Ezeket a kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva 3,1 g 2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetarnido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-4-il)-karboniltiometil]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. [<*]D° = -61,5° + 1,5° (c = 1, dimetilformamid). 24. példa 22 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5Ttia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--én, 4,35 g nátriumhidrogénkarbonát és 99,5 g káliumtiocianát keverékéhez hozzáadunk 50 ml vizet és 8,3 ml piridint. Keverés közben szirupsűrűségű homogén keveréket kapunk, ennek pH-ját tömény foszforsawal 6,5-re állítjuk be, és 5 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 350 ml desztillált vízzel hígítjuk, és összesen 300 ml kloroformmal háromszor mossuk. A vizes fázisból a kloroform utolsó nyomait 20 Torr nyomáson eltávolítjuk, majd az oldatot aktív szénnel kezeljük, supercelen szűrjük, jeges vízfürdőben hűtjük, és a hőmérsékletet 5° alatt tartva 4 n sósavval 2 pH-ra savanyítjuk. A csapadék kiválása után jeges vízben való hűtés közben a keverést 1 óra hosszat tovább folytatjuk, majd 1 liter jeges vízzel dekantálva kétszer mossuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és összesen 300 ml jeges vízzel háromszor mossuk. A nedves szilárd terméket 100 ml vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk metilizobutilketonnal készült 100 ml 25%-os „Amberlite LA 2" oldatot. A 5 reakciókeveréket az összes szilárd anyag oldódásáig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist összesen 150 ml metilizobutilketonnal készült 25%-os „Amberlite LA 2" oldattal kétszer, majd 100 ml etilacetáttal és végül összesen 300 ml 10 dietiléterrel háromszor extraháljuk. A vizet 40° hőmérsékleten és 20 Torr nyomáson ledesztillálva, maradékként olajat kapunk. Az olajat 150 ml acetonnal eldörzsölve, fehér szilárd anyag válik ki. A kapott terméket szűrőn elválasztva, összesen 150 ml 15 acetonnal háromszor mosva és 0,5 Torr nyomáson szárítva, 11,7 g 2-karboxiláto-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2--on-4-il)-acetamido]-3-(l-piridinio-metü)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Ennek a vegyületnek kristályosítását a következő 20 módon hajtjuk végre: 9g terméket 10 ml vízben feloldunk, és az oldathoz hozzácsepegtetünk 10 ml metanolt. Az oldat megzavarosodik, majd csapadék válik ki. A 25 kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 10 ml metanollal kétszer, majd 50 ml' izopropiléterrel mossuk. 0,5 Torr nyomáson szárítva 5 g 2-karboxilát o - 8 -oxo-7-[( 1,3-ditiol-2-qn-4-il)-acetamido]-3-( 1 -piridinio-metil)-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént ka-30 punk. Olvadáspontja 220° (bomlik). [a]TM = +52,6° ± 3,5° (c=l, víz). 25. példa 35 9,9 g 3-acetoximetil-2-karboxi-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--én-káliumsó 200 ml dimetilformamiddal készült szuszpenzióját 0°-on hűtjük, és hozzáadunk 5,62 g 40 jódmetil-pivalátot, majd 15 percig 5°-ön keverjük. A kissé zavaros reakciókeveréket 400 ml etilacetátot és 800 ml desztillált vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist 200 ml etilaCetáttal mossuk, elválasztjuk, a szerves frakciókat egyesítjük, és 500 ml 45 vízzel és 300 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, a szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. 50 A maradékot 50 ml izopropiléterrel mossuk, és szűrőn elválasztjuk. A kapott 8,7 g fehér kristályokat 200 ml etanolból átkristályosítva fehér kristályok alakjában 6,1 g 3-acetoximetil-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2--on-4-il)-acetamido]-2-pivaloiloximetoxikarbonil-5-tia-55 -l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 135°. [a]TM = +62° +1° (c = 1, kloroform). 60 26. példa 5,18 g 2-karboxi-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)--t iometil]-8-oxo-7-[(l ,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5--tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-káliumsó 100 ml 65 dimetilformamiddal készült szuszpenzióját 0°-on 11