170051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11a-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidroklorid előállítására
170051 mérsékleten, 6,5 és 7,7 közötti pH-jú, vízzel elegyedő, nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, N-klór-szukcinimiddel végezzük, majd az elegy pH-ját sósavval 1,0-nál kisebb értékre állítjuk be. 5 Az eljárás során a lla-klór-5-oxitetraciklin-6,12--hemiketál állandó, kristályos hidrokloridja könnyen elkülöníthető szűréssel vagy centrifugálással. A hidrogénfluoriddal kivitelezett vízmentesítés után, gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel, a 10 fenti termékből megkapjuk a lla-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklint. Az utóbbi vegyületet előnyös intermedierként használjuk fel a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin és a 6a-dezoxi-5-oxitetraciklin előállításakor. 15 „Nem reakcióképes oldószerként" olyan oldószert használunk, amely a reakció adott körülményei között sem a kiindulási vegyületekkél, sem a végtermékkel nem reagál előnytelenül. A találmány szerinti eljárás során használható oldószerek 2*0 kiválasztására igen kevés laboratóriumi kísérletet kell elvégeznünk. Oldószerként vízzel elegyedő oldószereket, vagy ezek vízzel készült elegyeit használjuk. Ilyen előnyös oldószer például a dioxán, tetrahidrofurán, aceton, a dietilén-glikol dimetil- 25 étere (diglime), az etilén-glikol dimetilétere (monoglime), az acetonitril, metil-etilketon, az etilén-glikol-monoetiléter, az N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid és ezen oldószerek vízzel készült elegyei. Ilyen oldószerek használatakor a klórozási 30 reakcióhoz egyfázisú reakcióelegyet kapunk, az előállítandó hemiketál-hidrokloridot pedig könnyen és teljes mértékben elkülöníthetjük. Oldószerként elsősorban aceton és víz elegyét használjuk. 35 A klórozási reakciót -10 C° és -40 C°, előnyösen —30 C° és -40 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Végezhetjük a reakciót magasabb, legfeljebb 10 C° hőmérsékleten is, ez azonban általában nem előnyös, mert a mellékreakciók miatt a 40 lla-klór-6,12-hemiketál kitermelési százaléka csökken. Végezhető a reakció a megadottaknál alacsonyabb hőmérsékleten is, ez azonban a különleges hűtőeszközök igénye miatt nem előnyös. Az 5-oxitetraciklint bázisként vagy savaddíciós 45 sóként használhatjuk. A legelőnyösebb só a hidroklorid, mivel ez állandó, könnyen hozzáférhető alakja az antibiotikumnak. A klórozószert kis feleslegben, előnyösen az 5-oxitetraciklin bázis vagy savaddíciós só egy mól- 50 jára számítva általában 1,1 - 1,4 mólnyi mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A reakciósebesség természetesen a használt klórozószer minőségétől függ, általában azonban percek alatt lejátszódik a reakció. 55 A klórozó reakcióelegy pH-ját, közelebbről, ha vízmentes oldószerben végezzük a reakciót, látszólagos pH-ját 6,5 és 7,7, előnyösen 7,3 ós 7,5 közötti értékre állítjuk be, amikor a legjobb kitermelést kapjuk. 60 Mivel a látszólagos pH-érték meghatározása nehézségekbe ütközik, legalábbis gyakorlati szempontból előnyösen úgy járunk el, hogy az 5-oxitetraciklin-hidroklorid reagens semlegesítésére szükséges bázis mennyiségét számítjuk ki. Ezen az alapon a 65 megfelelő pH-értéket úgy állítjuk be, hogy egy gramm 5-oxitetraciklin-hidrokloriddal együtt 0,20 - 0,40 gramm trietilamint (egy mól oxitetraciklin-hidrokloridra vagy más monobázisos savaddíciós sóra számítva 1-2 mól trietilamin) adunk a reakcióelegyhez. A gyorsan lezajló klórozási reakció után közvetlenül sósavval 1,0-nél kisebb értékre állítjuk be a reakcióelegy pH-ját. A 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidrokloridját egy, a sót nem oldó folyadéknak a reakcióelegyhez adagolásával különítjük el. A hidroklorid-só acetonban nem oldódik, és ez a fő oka annak, hogy aceton és víz elegyét használjuk a találmány szerinti eljárás során. A legelőnyösebb reakciókörülmények, azaz a hőmérséklet, oldószer, klórozószer, savazószer és az elkülönítési eljárás megállapítására rutin-kísérleteket végzünk. 1. példa A 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidroklorid előállítása Köpennyel ellátott, üveggel bélelt reakcióedénybe 24 liter acetont, 4,5 liter desztillált vizet és 5 kg (10,06 mól) 5-oxitetraciklin-hidrokloridot töltünk, majd folyékony nitrogénnel -40 C° hőmérsékletűre hűtjük a reakcióelegyet és keverjük. Ezután 30 másodperc alatt 1,6 liter (11,5 mól) -40 C° hőmérsékletre előhűtött trietilamint adunk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérséklet -40 C°-on tartására folyékony nitrogént is adunk hozzá. Ezután 2 perc alatt 1,695 kg (11,5 mól), 3,8 liter —40 C° hőmérsékletre előhűtött acetonban szuszpendált N-klórszukcinimidet adunk a reakcióelegyhez, miközben a -40 C° hőmérséklet fenntartására párhuzamosan és folyamatosan folyékony nitrogént is adagolunk. Az adagolás befejeződése után megszüntetjük a folyékony nitrogén adagolását is, és 3 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően 2 perc alatt 54 liter 8 C° hőmérsékletre előhűtött acetont öntünk az elegyhez, amelyhez előzőleg 1,2 kg (33 mól) hidrogénklorid-gázt adtunk. Amikor a hidrogénkloridos aceton közelítőleg felét hozzáadtuk a reakcióelegyhez, a hidroklorid-só kicsapásának elősegítésére 125 g kristályos 11 a-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidrokloridot adunk hozzá. A kristályosodási folyamat azonnal megindul. 60 C° hőmérsékletű vizet vezetve a reakcióedény köpenyébe, 15-18 C° hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet. Egy órán át 15-20 C°, majd 1,5 órán át -5 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten kristályosítjuk a terméket. Ezután szűréssel elkülönítjük, 3x3 liter acetonnal mossuk, és 30 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. Kitermelés: 78,4%. A fentiekhez hasonló eredményeket kapjuk, ha a klórozási reakciót -30 C°, -20 C° vagy -10 C° hőmérsékleten végezzük. 2