170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
41 17000Ó 42 A hordozóanyag felsorolt három komponensét 1 órán keresztül 150C°-on melegítjük, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük le. A hordozóanyaghoz aszeptikus körülmények között hozzáadjuk a finoman elporított antibiotikumot és a 5 terméket nagysebességű keverőberendezésben homogenizáljuk. A keveréket aszeptikus körülmények között steril összecsukható alumíniumtubusokba töltjük. Az egységadag 3,9 g (250 mg antibiotikum/tubus. Felhasználáskor a terméket a tejcsa- !0 tornán keresztül a tejmirigybe juttatjuk. Szabadalmi igénypontok: R " hidrogénatomot vagy amino-védó'csoportot jelent. 15 1, Eljárás az (I) általános képletű szín-módosulatú vagy legalább 907r-ban szín-módosulatú származékot tartalmazó (6R,7R)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloxirnetil-cef-3-em-4--karbonsavak és fiziológiailag elfogadható szárma- 20 zékaik előállítására, amely képletben R' furil-. tienil- vagy fenilcsoportot jelent, R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot. 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot je- 25 lent. azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet, savaddíciós sóját vagy N-szilü-származékát - mely képletben 50 B > S atomot vagy >S-K) csoportot jelent, R1' hidrogénatomot vagy karboxil-védőcsoportot jelent. 35 a 2-es. 3-as és 4-es helyzetű atomokat adott esetben összekötő szaggatott vonal pedig azt jelöli, hogy a vegyület cef-2-em- vagy cef-3-em származék lehet- egy (IV) általános képletű sav acilezésére 40 alkalmas származékával előnyösen halogenidjével kondenzáljuk, amely utóbbi általános képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet - amely 45 képletben acil egy R'-C-CO- általános képletű csoportot II N 50 \ OR2 vagy e csoport prekurzorát előnyösen 5-benzoilamino-5-karboxipentán-amido-csoportot, jelenti, amely 5S utóbbi általános képletben R1 és R 2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal B. R ' és a szaggatott vonal jelentése megegyezik a fent megadottakkal - egy karbamoilezőszerrel előnyösen valamely izocianáttal reagáltatunk, majd szükség sze- 60 rint és/vagy adott esetben az így kapott 3-as helyzetben karbamoiloximetilezett származékot vagy 3-as helyzetben N-védett-karbamoiloximetilcsoporttal szubsztituált származékot adott esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vetjük alá: 6S (i) az R'-C-CO- csoport fenti prekurzorát II N \ OR2 R'-C-CO- csoporttá alakítjuk át. II N \ OR2 (ii) a .A2 izomert á* izomerré alakítjuk át. (iii) a karboxil- vagy aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, (iv) a végtermék szulfoxid csoportját szulfiddá redukáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyület szín-és anti-izomerjét szükség esetén elválasztjuk, és a terméket szükség esetén atoxikus származékká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti aj vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját az anti-izomertől lényegileg mentes szín-izomer formából állítjuk elő. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosít ási módja, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol B. R1', R 2 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (IV) általános képletű sav származékaként ahol R1 és R 2 jelentése az 1. igénypont szerinti, annak halogenidjével kondenzálunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt tercier amin, szervetlen bázis vagy oxirán savmegkötő szer jelenlétében valósítjuk meg. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol B. R 1 '. R és'a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont szerinti, karbodiimid. karbonildiimidazol vagy izoxazoliniumsó kondenzáló szer jelenlétében- egy (IV) általános képletű szabad savval, ahol R 1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, kondenzálunk. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol acil, B, R és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (VIII) általános képletű karbamoilezőszerrel, ahol R13 könnyen lehasítható elektronszívó csoportot előnyösen triklóracetil-csoportot jelent, reagáltatunk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1' hidrogénatomot jelent, és acil, B és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont szerinti egy olyan (VIII) általános képletű vegyület feleslegével reagáltatunk, amelyben R könnyen lehasítható elektronszívó csoportot előnyösen triklóracetil-csoportot jelent. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet, ahol acil, B, R1' és a 21
