169937. lajstromszámú szabadalom • Eljráás 2-aminoalkil-3-fenil-indolok előállítására
169937 13 14 1. példa 2-Aminometil-S-klór-3-(2,6-difluor-fenil)-indol 5 a) N-2-[(2,6-Difluor-benzoil)-4-klór]--fenil-glicinonitril 5g (0,0186 mól) 2-amirio-5-klór-2\6'-difluorbenzofenon, 3,9 g (0,06 mól) kálciumcianid és 10 2,8 g (0,093 mól) paraformaldehid keverékéhez vízmentes hidrogénkloriddal telített 25 ml jégecetet adunk, és a reakciókeveréket 15 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot szűrőn elválaszt- 1S juk, vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 175^176 . Újra átkristályosítva sárga kristályokat kapunk. Olvadáspontja 182-183°. 20 b) 5-Klór-3-(2,6-difluor-fenil)-indol-2--karbonitril 2,0 g N-2-[(2,6-difluor-benzoil)-4-klór]-fenil-glicinonitril 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült 25 oldatát trifluorecetsav nagy fölöslegével (4 ml) 4 óra hosszat visszafolyatás közben reagáltatjuk, majd az oldószert és a reagáló anyag fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz kétszer vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és kétszer bepá- 30 roljuk. A kapott maradékot végül vízmentes tetrahidrofuránban újra oldjuk, és az oldathoz 1 g nátriumhidrid 57%-os ásványolajos szuszpenzióját adjuk. A keveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben 35 forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és jég, víz és kloroform keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és a szüredék bepárlása után vélig szilárd terméket kapunk, ezt kovasav- 40 gélen átszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 199-200°. c) 2-Aminometil-5-klór-3-(2,6-difluor-fenil)-indol 45 1 g (3,46 mmól) 5-klór-3-(2,6-difluor-fenil)-indol-2-karbonitril 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mólos diboránoldatot. A reakciókeve- 50 réket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd félóra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és utána szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakciókeverékhez 5 ml 5 n sósavat csepegtetünk, majd 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. 55 Ezután a keveréket jég és 10%-os vizes ammóniaoldat keverékébe öntjük, és a csapadékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot aktív szenes 60 kezelés után kloroformból átkristályosíjuk, és így színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspontja 212-214°. Kitermelés: 0,75 g (74%). Az 1. példa végső lépését alkalmazva a következő vegyületek állíthatók elő: 65 2-aminometil-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol (op.: 162-163°, a hidroklori-1 op.: 202-204°), 2-aminometil-5-klór-(2,4-diklór-fenil)-indol (op.: 179-180°, a hidroklorid op.: 195-196 ), 2-(l-amino-eti!)-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol (a hidroklorid op.: 190-200°), 2-aminometil-5,7-diklór-3-(2,4-diklór-fenil)-indol (a hidroklorid op.: 262-263 ), 2-aminometil-5,6-diklór-3-(2,4-diklór-fenil)-indol (op.: 185-186°), 2-aminometil-5: klór-3-(3,4-diklór-fenil)-indol -(op.: 154-155°). 2. példa 2-Aminometil-6-bróm-5-klór-3-fenil-indol a) 6-Bróm-5-klór-3-fenil-indol-2-karbonsav-etilészter 11 ml (33 g) brómot 10-20 -on hozzáadunk 30 g 5-klór-3-fenil-indol-2-karbonsav-etilészter és 100 ml ecetsav elegyéhez. Éjjelen át való állás után az elogyhez nátriumhidrogénszulfit-oldatpt adunk, a kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, majd metanollal keverjük, és szűréssel elválasztva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Metanolból átkristályosított mintája 205-206 -on olvad. b) 6-Bróm-5-klór-3-fenil-indol-karbonsav Az a) szakaszban kapott 13 g észtert 100 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 2 óra alatt hozzáadunk 150 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot. A metanol legnagyobb részét elpárologtatjuk, és a lehűtött reakciókeverékhez 5%-os sósavat adunk. A kivált csapadékot elválasztjva és szárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 241-242°. c) 6-Bróm-5-klór-3-fenil-indol-2-karboxamid 6 g b) szakaszban kapott savat 20 ml tionilkloriddal visszafolyatás közben fél óra hosszat forralunk, az oldatot bepároljuk, a maradékhoz tetrahidrofuránt adunk és bepároljuk, majd a hozzáadást és bepárlást megismételve eltávolítunk minden tionilkloridot. A maradékhoz 80 ml tetrahidrofuránt adunk, és az oldaton ammóniagázt buborékoltatunk át. Utána vizet adunk a keverékhez a csapadék feloldására, mire olaj válik ki. Az olajhoz metanolt adva a kristályos termék kiválik. Megszárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. d) 6-Bróm-5-klór-3-fenil-indol-2-karbonitril 4,5 g c) szakaszban kapott terméket 20 ml foszforoxikloriddal 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A még forró keveréket óvatosan jeges 7
