169936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav-származékok előállítására

3 169936 4 nila cetamido)-penicillánsav (Anoxy cillin), 6-(a-amino-tienilacetamido)-penicillá.nsav, o-O-amino-ciklohexán-karboxiamido)-penicillánsav (Cyclacillin), 6-(a-amino-izotiazoiit)-acetamido/-penicillánsav és 6-[a-amino-2-(l,4-hexadieml-acetamido)]-penicillánsav (Epicillin)] különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok növekedését gátolják. Az Ampicillin különösen kiváló kemoterápiás szer. E vegyületek azonban Pseudomonas ellen nem fejtenek ki számottevő antimikróbás hatást. Másrészről a Pseudomonas által előidézett fertőzések egyre fokozódnak. Az utóbbi időben Pseudomonas által okozott fertőzéssel szemben hatásos több antibiotikum (pl. „Carbenicillin" és „Sulfocillin") jelent meg a piacon, Pseudomonas-ellenes hatásuk azonban nem elég erős. A 3 433 784 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban az aminobenzilpenicillin (Ampicillin) néhány N-acil-származékát írták le. E vegyületek Pseudomonas-ellenes hatása azonban nem olyan erős és más Gram-negatív baktériumokkal szemben kifejtett hatásuk különösen gyenge. A 2 165 462 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban az aminobenzilpenicillin néhány N-acil-származékát írták le, az itt ismertetett vegyületekben azonban az R-nek megfelelő szubsztituens csak fenilcsoport. A 48-92391 sz. vizsgálat nélkül nyilvánosságrahozott japán szabadalmi leírásban az (I) általános képletű penicillinekkel analóg vegyületek kerültek ismertetésre. Az itt leírt vegyületekben azonban A jelentése monociklus nitrogéntartalmú heteroaromás gyűrű. Az (1) általános képletű vegyületek az említett japán szabadalmi leírásban szereplő penicillineknél aktívabbak, különösen Escherichia coli, Proteus vulgaris és Klebsiella pneumoniae ellen. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű penicillinek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, különösen Pseudomonas aeruginosa ellen kiváló antibakteriális hatást mutatnak. E vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok — beleértve Pseudomonas aeruginosa-t — által előidézett fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű penicillineket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy • valamely (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben A jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel (ahol R a fenti jelentésű) vagy származékával reagáltatunk. A leírásban használt „kis szénatomszámú" jelző (szénhidrogén-csoportokkal, különösen alkil-csoportokkal kapcsolatban) legfeljebb 8, előnyösen legfeljebb 5, különösen előnyösen legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl. Az ,,aril-csoport" előnyösen fenil- vagy naftil-csoport lehet. A „halogénatom" kifejezés a klór-,. bróm-, jód- és fluoratomot foglalja magában. A (II) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy származéka reakcióját iners oldószerben végezhetjük el. E célra pl. poláros oldószereket (mint pl. diklórmetánt, kloroformot, acetoní, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, metil-izobutil-ketont, etanolt, dimetilformamidot, dimetilacetami-5 dot, dimetilszulfoxidot, szulfont, hexamecilfoszforsavtriamidot, vizet) vagy nem-poláros oldószereket (pl. benzolt, toluolt, petrolétert, n-hexánt) vágy elegyeiket alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben vizes közegben is dolgozhatunk. A reakció-hőmérséklet 10 nem döntő jelentőségű tényező és általában 50 C -nál alacsonyabb érték. v A (II) általános képletű karbonsavnak a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai-15 ként pl. savhalogenideket, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, savazolidokat, savazidokat vagy aktív észtereket alkalmazhatunk. Savamidként pl. imidazollal, helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal stb. képezett sav-20 amidokat alkalmazhatunk. Az aktív észterek pl. cianometil-, p-nitrofenil-, 2,4-dinitrofenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, metánszulfonil-, l-hidroxi-2--(lH)-piridon-, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid-észterek stb. lehetnek. 25 Amennyiben a (II) általános képletű karbonsavat a szabad sav alakjában alkalmazzuk, a (III) általános képletű vegyület vagy származéka amidálását előnyösen kondenzálószer pl. N,N'-diciklohexil-kar-30 bodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolinoetilkarbodiimid, trifenilfoszfin, 2-etil-5-(m-szulfonil)-izoxazolium-hidroxid belső só vagy karbonildiimidazol jelenlétében hajthatjuk végre. 35 A (II) általános képletű karbonsavak vegyes anhidridjeinek előállítása esetén előnyösen a következőképpen járhatunk el: 1 mól (II) általános képletű karbonsavat kb. 2 mól bázis jelenlétében kb. 2 mól kis szénatomszámú alkoxikarbonilhaloge-40 niddel (pl. klórhangyasavetilészterrel, klorhangyasavizobutilészterrel) vagy kis szénatomszámú alkanoilhalogeniddel (pl. pivaloilklorid) reagáltatunk, ily módon (IV) általános képletű vegyes savanhidrideket kapunk (mely képletben Z jelentése acil-45 -csoport és A jelentése a fent megadott). A fenti reakciónál kapott vegyes anhidridekkel végrehajtott amidálási reakcióban (V) általános képletű vegyületeket kapunk (ahol A, R és Z jelentése a fent megadott) melyek szerves vagy szervetlen bázissal 50 (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, vizes ammónia, trietilamin, dimetilamin, kálium-2-etil-hexanoát) történő kezeléssel alakíthatók a megfelelő (I) általános képletű penicillinné. Az átalakítást savas közegben is elvégezhetjük, bár 55 a bázikus hidrolízis előnyösebb. A (III) általános képletű vegyületek származékai pl. sók, észterek, vagy N-helyettesített vegyületek lehetnek. A (III) általános képletű vegyületek sói-60 ként pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy báriumsók), szerves bázisokkal (pl. trimetilamin, trietilamin) és szerves szulfonsavakkal (pl. toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, tetrahidronaftalinszulfonsav) 65 képezett sók alkalmazhatók. A (III) általános kép-2