169934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-pirimidin-származékok előállítására
17 169934 18 benzolos extraktumokat vízzel mossuk nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olaj alakjában 27,5 g 2-(N-metil-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-etil-tiofént kapunk. Hozam: 72,2%. 5 IRŐhlj-1 =1670, 1590 és 1540. 24c példa 10 26,0 g 2-(N-metil-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-etil-tiofén 520 ml etanollal készült oldatához 5,85 g kálium-hidroxid 164 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet ezután 95 C -on tartjuk 1 órán át, .. majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra ~Q pároljuk. A kapott kristályos csapadékot eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és így 15,26 g 2-(N-metil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-etil-tíofént kapunk kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja éterből », végzett átkristályosítás után 100-102 C . A termék hozama: 67,5%. 25. példa 30 700 mg 2-metil-amino-3-(o-fluor-benzoil)-5-klór-tiofén, 700 mg etil-karbamát és 50 mg cink-klorid elegyét 200 C -on tartjuk 1 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal többször extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, 35 nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és így 490 mg l-metil-4-(o-fluor-fenil)-6-klór-l,2-dihidrotieno- 40 [2,3-d]pirimidin-2-,ont kapunk kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 192-194 C°. Hozam: 60%. A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő: .45 25a példa 2,50 g 2-(N-metil-acetil-amino)-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 50 2,16 g szulfuril-klorid 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk cseppenként. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a semlegesített elegyet metilén-kloriddal 55 extraháljuk. A metüén-kloridös extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, 60 és így olaj formájában 2 g 2-(N-metil-acetil-amino)-3--(o-fluor-benzoil)-5-klór-tiofént kapunk. Hozam: 71,4%. IR^^j""' =1670,1600, 1580 és 1530. , 65 25b példa 1,5 g 2-(N-metil-acetil-amino)-3-(o-fluor-benzoil)-5--klór-tiofén 7 ml etanollal készült oldatához 4 ml 6 n sósavoldatot adunk. A kapott elegyet 90 C -on tartjuk 2 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a semlegesített elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és így a 2-(N-metil-amino)-3-(o-fluor-benzoil)-5-klór-tiofén 93-94 C -on megolvadó kristályait kapjuk 0,9 g mennyiségben. Hozam: 69,9%. 26. példa 500 mg 2-metil-amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén, 716 rne etil-karbamát és 44 mg cink-klorid elegyét 200 C -on tartjuk 1 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet kloroformmal többször extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot etanolból átkristályosítva 200 mg 1-metil-4-(o -f luor-fenil)-l ,2-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2--ont kapunk 221,5—222 C -on megolvadó kristályok alakjában. Hozam: 36%. A kiindulási vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő: 26a példa 3,90 g 2-amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén, 3,90 g piridin és 170 ml vízmentes elegyéhez cseppenként 3,90 g a cet il -kloridot adunk, majd a, reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott olajos maradékot éterből kristályosítva 3,88 g 2-acetil-amino-3-(o o-fluor-benzoil)-tiofént kapunk 143,5 - 144,5 C -os olvadásponttal. Hozam: 83,5%. 26b példa 1,0 g 2-acetil-amino-3-(o-fluor-benzoil)-tiofén 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,220 g 63%-os nátrium-hidridet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az elegyhez 1,0 g metil-jodid 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet benzollal extraháljuk. A benzplos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat eluálószerként kloroformot használva szilikagéllel 9
