169926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűt tartalmazó új propanolamin-származékok előállítására

.3 169926 4 feleslegét is alkalmazhatjuk oldószerként. A reakcióhőmérséklet célszerűen körülbelül szobahőmérséklet és 200 C között van. A reakció időtartama többek között a reakcióhőmérséklettől függ. 5 A reakciókeverékből az I általános képletű vegyületek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. 10 A Ha és IIb általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon a megfelelő hidroxioxiindolból, illetve hidroxifluoren-9-onból állíthatók elő, például a 3 671 587 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, vagy a 15 160 781 vagy a 164 321 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban ismertetett módon. A hidroxiindolok és hidroxifluorén-9-onok előállítását a Tetrahedron 1968, 6093 és Beilstein 8, 20 188, 189, II. 212, 213, III. 1446, 1447 közlemények ismertetik. A III általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, és előállításuk például a következő iro- 25 dalmi helyeken található: 2-aminopiridin, Beilstein, 22, 428, 431, 433, I. 629, 632, II. 322, 339, 340, 2-aminopirimidin: Beilstein 24, 80, 81, nortropán, Beilstein 20, 140, I. 34, II. 69, nortropidin: Beilstein 20, 177, granatenin: Beilstein 20, 180, eti- 30 lénimin: Beilstein, 20, 1, I. 3, II. 3, pirrolidin: Beilstein 20, 4, I. 3, II. 3, piperidin, Beilstein 20, 6, I. 5, II. 6, 2,6-dimetilpiperidin: Beilstein 20, 108, I. 29, II. 60, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin: J. Med. Chem. 9, 465 (1966) és 2,2,6,6-tetrametil- 35 piperidin: Beilstein 20, 129, II. 64. Az I általános képletű vegyületek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik az irodalomban eddig még nincsenek leírva. Állatkísérletek során 40 értékes farmakodinamikai hatásokat mutatnak, ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az új vegyületek elsősorban antiarritmiás hatást mutatnak, amint ez kloroform-arritmiás egereken 45 [Lawson, J. W. módszere, J. Pharmac. exp. Ther. 160, 22-31 (1968)] kimutatható volt. Például a 4- [ 2 -hidroxi-3-(2,2,5,5-tetrametil-l -pirrolidinil)-propoxi]-9-fluorenon 0,1-50 mg/kg i.p. adagban, így 23 mg/kg i.p. adagban bizonyult hatásosnak. Hatá- 50 suk alapján szívritmus-zavarok, például szívfibrilláció kezelésére alkalmazhatók. A napi adag körülbelül 5 és 400 mg között van, ezt szükség esetén 2-4 részletben vagy retard-formában adhatjuk be. 55 A találmány szerint előállított vegyületek kiemelkedő képviselői az la általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik. Ebben a képletben Het1 a 4-helyzetben az oldallánccal összekapcsolt 2-indolinon-csoportot vagy a 4-helyzetben az oldallánccal 60 összekapcsolt 9-fluorenon-csoportot jelent, n" értéke 1 vagy 2, és Rj 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat magukban 65 vagy alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozva alkalmazhatjuk. A találmány felöleli az I általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. Ezeket a készítményeket, például oldatokat vagy tablettákat ismert módon, a szokásos segéd- és hordozóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Az alábbi példákban, amelyek a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik — azonban semmiképpen nem korlátozzák — a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 4-[2-Hidroxi-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-pirrolidinil)-propoxi]-9-fluorenon 4 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-9-fluorenont 4g 2,2,5,5-tetrametilmrrolidinnel 30 ml dioxánban autoklávban 150 -on melegítünk. Lehűlés után a reakciókeveréket bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk és 2 n sósavval kivonatoljuk. A vizes oldatot meglúgosítjuk, és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. A metilénkloridős fázist bepároljuk, és a maradékot etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 137-139°. Kitermelés 52%. 2. példa 4-[3-(l -Azipiridinil)-2-hidroxipropoxi]-9-fluorenon 4g 4-(2,3-epoxipropoxi)-9-fluorenont 15 ml etiléniminnel éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. A felesleges etilénimint elpárologtatjuk, a maradékot étesben feloldjuk, és az oldatot a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 113-116 . Kitermelés 76%. 3. példa 4-[2-Hidroxi-3-(l,2-dihidro-2-imino-l- •« -pirimidinil)-propoxi]-9-fluorenon 5 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-9-fluorenont és 3,8 g 2-amino-pirimidint 30 percen át 100 -on melegítünk. Az olvadékot etilacetátban feloldjuk, és 2 n sósavval kivonatoljuk. A gyanta alakjában kiváló hidrokloridot meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 178-179°. Kitermelés 30%. Fenti példákkal analóg módon a megfelelő IIa, illetve IIb - ebben a képletben Y klóratomot jelent - és III általános képletű vegyületekből a következő táblázatban feltüntetett I általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A kitermelés 30-70% körül van. 2