169925. lajstromszámú szabadalom • Eljráás szubsztituált transz-3a,4,9,9a-tetrahidro-benz(f) izoindolinok előállítására
9 169925 10 Az If általános képletű vegyületeknek a d) eljárásváltozat szerint való éterhasítását a fenoléterek hasítására használt, ismert módszerekhez hasonló módon hajtjuk végre. így például az If általános képletű vegyületeket Lewis-savakkal, például bórtri- 5 bromiddal vagy alumíniumkloriddal, iners szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy széntetrakloridban, vagy egy aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy benzolban, -80 és +70 C közötti lu hőmérsékleten reagáltathatjuk. Az éterhasítás alumíniumkloriddal viszonylag szigorú körülmények között megy végbe. Ezzel szemben a bórtribromid használata az éterhasítás végrehajtását nagyon enyhe körülmények között teszi lehetővé, ezért 15 általában mindig olyankor használjuk előnyösen, ha Rn J érzékeny csoportot jelent, például ha R 11 / észtercsoportot tartalmaz. Az If általános képletű vegyületeket rövid ideig erős ásványi savakkal, például hidrogénbromiddal 20 vagy hidrogénjodiddal, adott esetben magasabb hőmérsékleten, például 20-100 C -on, adott esetben jégecet hozzáadásával reagáltathatjuk. Az utóbbi körülmények között a vegyületek esetleges amidcsoportjai hidrolizálhatók, az alifás csoportok 25 kiküszöbölhetők vagy halogénatommal, illetve acetoxicsoporttal szubsztituálhatók, ilyen körülmények között az alkenil- és alkinil-csoportok, valamint a ciklopropilcsoportok is legalább részben reakcióba lépnek. Egy további módszer szerint az If általános 30 képletű vegyületek hasítását egy alkálifémtioláttal, például káliumtiofenoláttal dietilénglikolban, enyhe körülmények között, vagy alkálifémmel, illetve alkálifémhidrid/tiollal például nátriumhidridletiltiollal, a reakciókörülmények között iners poláris szer- 35 ves oldószerben, például dimetilformamidban, 50-150 C°-on, előnyösen 80-120 C°-on hajthatjuk végre. Egy további megoldás szerint az lf általános képletű vegyületeket 2,4,6-trimetilpiridin jelenlétében, lítiumjodiddal, 100-150 C°-on reagáltathatjuk. 40 A fenti eljárások szerint előállított I általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel különíthetjük el, és tisztíthatjuk. A IV általános képletű vegyületek újak, és pél- 45 dául a következő módon állíthatók elő: Egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben Ac acilcsoportot, Rí t hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 50 szénatomos alkoxicsoportot vagy egy NRi2 R 13 általános képletű csoportot jelent, ahol R! 2 benzilvagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R! 3 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy védőcsoport - egy alkálifémhidriddel vagy alkálifémamiddal reagáltat- 55 va, majd a kapott alkálifémsót allilhalogeniddel reagáltatva egy VIII általános képletű vegyületet kapunk - ebben a képletben Ac és Rt i a fenti jelentésű -. Ac acilcsoportként például aroilcsoportokat, 60 különösen benzoilcsoportot vagy alkanoilcsoportokat, például acetilcsoportot és különösen trifluoracetil-csoportot alkalmazhatunk. Rj 3 védőcsoportként például az R9 vagy V számára felsorolt védőcsoportok alkalmasak. 65 A VII általános képletű vegyületek a megfelelő cinnamilaminok acilezésével állíthatók elő [Methoden der C-ganischen Chemiae,4.kiadás, 11/11, 36], a cinnamilamint és származékai előállítását a Beiístein 12,1189 ismerteti. A VIII általános képletű vegyületek termikus ciklizálásánál a megfelelő IX általános képletű vegyületek keletkeznek — ebben a képletben Rt t és Ac a fenti jelentésűek —. A VIII általános képletű vegyületek termikus ciklizálását hevítéssel, például 160-240 C -on hajt' juk végre. Adott esetben autoklávot alkalmazunk. Oldószerként iners szerves oldószereket, például aromás szénhidrogéneket, így toluolt, vagy klórozott szénhidrogéneket, különösen klórozott aromás szénhidrogéneket, például diklórbenzolt használunk. Célszerűen oxigénmentes körülmények között dolgozunk, és a reakció időtartama 15 óra és 5 nap között változhat. A kapott reakciókeveréket bepároljuk, és a IX általános képletű vegyületet tartalmazó maradékot feldolgozzuk, és tisztítjuk, vagy nyersen dolgozzuk fel. A maradékként kapott termék feldolgozása és tisztítása ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással történhet. Azok a IX általános képletű vegyületek, amelyek képletében R! i hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő olyan IX általános képletű vegyületek aromás szubsztitúciójával is előállíthatók, amelyek képletében R,, hidrogénatom. Például az utóbbi vegyületből ismert módon végzett nitrálással a megfelelő olyan IX általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében Rí i nitrocsoport, és ebből a vegyületből abban az esetben, ha Ac iners csoportot, például benzoilcsoportot jelent, a redukcióval olyan megfelelő IX általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében Ru aminocsoport, és ebből a vegyületből Sandmeyer-reakció, illetve további szokásos reakciók útján egyéb IX ájtalános képletű vegyületek állíthatók elő. A nitrálást viszonylag enyhe körülmények között hajtjuk végre a dinitrálás elkerülésére. Például 40 :60 arányú salétromsav-kénsav elegyet alkalmazunk -20 és +10 C között. A IX általános képletű vegyületeket ismert módon, a védőcsoportok szelektív bevitelével és lehasításával, N-alkanoil-csoport N-alkilezésével és/vagy bevitelével alkalmas sorrendben IV általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az If általános képletű vegyületek, & elyek képletében Rní a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű, az a) eljárásváltozat szerint az Ib általános képletű vegyületekből állíthatók elő. Azokat az If általános képletű vegyületeket, ahol Rj11 hidrogénatom, az Ib általános képletű vegyületek foglalják magukban. Az Ib általános képletű vegyületek a IV általános képletű vegyületekből a c) eljárásváltozattal állíthatók elő. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek, azaz a szabad alakban levő vagy farmakológiailag elviselhető sóik alakjában levő I általános képletű vegyületeknek érdekes farmakodinamíkus tulajdonságaik vannak, ezért gyógyszerként alkalmazhatók. 5
