169923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo [c] [1,6]naftiridin-származékok előállítására
3 169923 4 A 166 630 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás a 6-helyzetben meghatározott acil-aminofenil -csoporttal szubsztituált l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-2-metil-benzo[c] [l,6]naftiridineket ismertet, amelyeknek kifejezett vérlemezke-aggregációt gátló hatásuk van. A 3 243 436 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a 6-helyzetben kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahidro-fenantridinek előállítását ismerteti a megfelelő 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridinek redukciójával. A vegyületeknek fájdalomcsillapító, gyulladást mérsékelő és lázcsillapító hatásuk van. A találmány szerint előállított, a 6-helyzetben adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-benzo[c] [l,6]naftiridin-származékoknak hörgőtágító hatásuk van. A találmány értelmében az I általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik a következő eljárásváltozatok szerint állíthatók elő: a) Egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí, R3 és R4 a fenti jelentésűek, és R\ jelentése megegyezik R2 fenti jelentésével — előnyösen komplex fémhidriddel, célszerűen nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel, vagy katalitikus hidrogénezéssel, célszerűen platinaoxid vagy palládium jelenlétében redukálunk, amikor is a redukció a reakciókörülményektől függően szelektíven a benzo[c] [l,6]naftiridin-váz 5,6-helyzetében és egy adott esetben jelenlevő nitrocsoport amino-, illetve dimetilamino-csoporttá történő egyidejű átalakulása közben játszódik le, vagy b) az I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2, R 3 és R4 a fenti jelentésűek, egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben R", R3 és R4 jelentése megegyezik, R2, R 3 és R4 fenti jelentésével, és R 6 étercsoportot, előnyösen kevés szénatomos alkoxi vagy benziloxicsoportot jelent — az éterhasítás körülményei között, előnyösen Lewis-sawal, célszerűen bórtribromiddal vagy alumíniumkloriddal, erős ásványi savval, célszerűen hidrogénbromiddal vagy jodiddal, vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk, amikor is a reakciókörülményektől függően az R6 jelű csoport hidroxilcsoporttá, és az adott esetben jelenlevő alkoxilcsoportok hidroxilcsoportokká, vagy reduktív körülmények között egy adott esetben jelenlevő nitrocsoport aminocsoporttá alakul, és egy így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben átalakítunk savaddíciós sójává vagy a savaddíciós sóból felszabadítjuk a bázist. A fent leírt eljárások szerint előállított oktahidro-benzo[cJ [ 1,6]naftiridin-származékok szokásos módon elkülöníthetők és ismert módszerekkel tisztíthatók. A szabad bázisokból ismert módon savaddíciós sók állíthatók elő, és fordítva. Az (a) eljárásváltozatban használt II általános képletű vegyület 5/6-helyzetű kettős kötését az izokinolinkémia ismert módszerei szerint redukáljuk. Például alkalmas oldószerben egy komplex alkálifémhidriddel, például metanolban vagy etanolban nátriumbórhidriddel vagy dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetiloxietánban lítiumalumíniumhidriddel redukálhatunk. Előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 50-100 C -on végezzük a reakciót. A reakció időtartama néhány perc és néhány óra között változhat. A reakció-5 terméket ismert módon különítjük el és tisztítjuk, például úgy, hogy a fölös redukálószer és a keletkezett komplex elbontása után a reakciókeveréket vizes oldat és egy azzal elegyedő szerves oldószer, például kloroform vagy etilacetát között kirázással 10 megosztjuk, majd tisztítjuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk, például platinaoxid vagy palládium jelenlétében, a reakció körülményei között iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos al-15 kanolban, mint amilyen az etanol. Előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus vagy magasabb nyomáson dolgozunk. A redukálandó hexahidro-benzo[c] [l,6]naftiridin-származékot előnyösen szabad bázisként alkalmazzuk. 20 Kívánt esetben az a) eljárásváltozat reakciókörülményei úgy választhatók meg, hogy egy, a nem kondenzált fenilcsoportot jelenlevő nitrocsoport más R2 jelű csoporttá redukálódjon, pl. a katalitikus hidrogénezés körülményei között a je-25 lenlevő nitrocsoport aminocsoporttá alakul, vagy ha a reakciókeverékben formaldehid is jelen van, akkor dimetilaminocsoporttá redukálódik. Ezért olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 nitrocsoportot jelent, az a) eljárás-30 változat alkalmazásakor a redukálásra célszerűen egy komplex hidridet használunk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékként kapott nyers oktahidro-35 -vegyületet ismert módon tisztítjuk. Az 5/6-helyzeíű kettős kötés redukciója minden esetben sztereospecifikusan megy végbe, olyan I általános képletű vegyület keletkezik, amelyben a hidrogénatomok a 4a, 6 és 10b helyen egymáshoz 40 képest cisz-helyzetűek. A b) eljárás éterhasítás. Ez az analóg vegyületek éterhasításának ismert módszereivel analóg módon hajtható végre. így például az éterhasítás egy Lewis-sawal, pél-45 dául bórtribromiddal vagy alumíniumkloriddal végezhető. Előnyösen iners szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen a metilénklorid vagy a széntetraklorid, vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy benzolban, 50 -80 és +70 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az éterhasítás erős ásványi savakkal, például hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal is végrehajtható. Előnyösen magasabb, például 50 és 150C° közötti hőmérsékleten, például a reakció-55 keverék forráspontján dolgozunk. Adott esetben az adott reakciókörülmények között iners oldószert alkalmazunk. Kívánt esetben a b) eljárásváltozat körülményei úgy választhatók meg, hogy a benzonaftiridin-váz 60 8-helyzetében levő étercsoport szelektíven, vagyis a nemiondenzált fenilgyűrűn esetleg jelenlevő alkoxicsoport hasadása nélkül, úgy hasad le, egy ásványi savval, enyhébb körülmények között, például híg ásványi savval melegítés közben, vagyis 65 80-150 C°-on hajtjuk végre a reakciót. 2
