169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169922 '• ,. 15 16 C) lépés: 500 mg 7a-metoxi-7ß-metilszulfonüacetamido-3-(l-metü-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsavat ekvimoláris mennyiségű bázist tartalmazó 5%-os vizes kálium-hidrogénkarbonát•oldatban oldunk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. 520 mg amorf, porszerű 7a-metoxi-70-metilszulfonil-acetamido-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsót kapunk. 7. példa 7^-Etilszulfonü-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav A) lépés: 525 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert a 6. példában leírt módon 180 mg etilszulfonü-acetilkloriddal reagáltatunk. 430 mg halványsárga, porszerű 70-etüszulfonil-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio met il-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 6 = 1,32 (3H, triple«, CH3CH 2 S0 2 -), 3,27 (2H, kvartett, CH3 CH 2 S0 2 -), 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,55 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,90 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,03 (2H, szingulett, -S02 CH 2 CO-), 4,25 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,03 (IH, szingulett, 6-H), 6,88 (IH, szingulett, -COOCH(C6 H 5 ) 2 ] és 7,35 (szingulett, 10H, két —C6 H S ) ppm. B) lépés: 300 mg, a fenti módon kapott benzhidrilésztert 3 ml anizolban a 6. példában leírt módon 1,5 ml trifluorecetsawal hidrolizálunk. 140 mg színtelen, porszerű 7j3-etilszulfonil-acetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spekrum sávjai (deuteroaceton). 5 = 1,34 (3H, triple«, CH3CH 2 S0 2 -), 3,29 (2H, kvartett, CH3 CH 2 S0 2 -), 3,51 (2H, szingulett, 7-OCH 3 ), 3,69 (2H, kvartett, 2-H2 ), 3,98 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,18 (2H, szingulett, -S02 CH 2 CO-), 4,40 (2H, kvartett, 3-CH2 S-), 5,07 (IH, szingulett, 6-H) és 8,66 (IH, szingulett, 7-CONH) ppm. 8. példa 7ß-(2-Ciano-etilszulfonil)-acetamido-7a -metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav A) lépés: 525 mg 7)3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert a 6. példában leírt módon, 160 mg N,N-dietil-anilin jelenlétében 205 mg (2-ciano-etilszulfonil)-acetilkloriddal acilezünk. 380 mg sárgás, porszerű 7ß-(2-ciano-etilszulfonil)-acetamido-7a-meto xi- 3-( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4--karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 6 = 2,90 (2H, triplett, NCCH2 CH 2 S0 2 -),3,55 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,50-3,70 (4H, multiple«, 2-H2 és NCCH2 CH 2 S0 2 -), 3,75 (3H, szingulett, -NCH 3 ), 4,10-4,40 (4H, multiplett, 3-CH2 S- és S02 -CH 2 CO-), 5,05 (IH, szingulett, -COOCH(C6 H s ) 2 ] és 7,35 (10H, szingulett, két 5 -C6 H S ) ppm. B) lépés: 300 mg fenti módon kapott benzhidrilésztert 3 ml anizolban a 6. példában leírt módon 1,5 ml trifluorecetsawal hidrolizálunk. 130 mg szín-10 telén, porszerű 7ß-(2-ciano-etilszulfonil)-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai (deuteroaceton): 6 = 3,03 15 (2H, triplett, NCCH2 CH 2 S0 2 -), 3,40-3,85 (4H, multiplett, 2-H2 és NCCH 2 CH 2 S0 2 ), 3,50 (3H, szingulett, 7-OCH3 ), 3,94 (3H, szingulett, -NCH3 ), 4,10-4,50 (4H, multiplett, 3-CH2 S- és -S02 CH 2 CO-) és 5,06 (IH, szingulett, 6-H) ppm. 9. példa 70-(l-Ciano-etiltio)-acetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav A) lépés: 600 n^ 7/3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil -1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benz hidrilészter 10 ml diklóretánnal készített oldatáho; 0C°-on 173 mg N,N-dietil-anilint, majd 190 mj 35 1-ciano-etiltio-acetilklorid 1 ml diklóretánnal készí tett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percij 0 C -on keverjük, majd egymás után 2%-os vize dikálium-hidrogénszulfát-oldattal, 2%-os vizes nát rium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk 40 Az elegyet vízmentes nátriumszulfát fölött szárít juk, és az oldószert lepároljuk. A kapott halvány barna, amorf, porszerű maradékot kromatográfiá úton tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, eluáló szerként 1:2 térfogatarányú benzol-etilacetát ele 45 gyet használunk. 600 mg 7í3-(l-ciano-etiltio)-acet amido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil -cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk Rf = 0,45 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :2 térfogat arányú etilacetát-benzol eleggyel futtatva). 50 B) lépés: 600 mg fenti módon kapott benzhidril észter 6 ml anizollal készített oldatához keverés éi jéghűtés közben 1,2 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 40 percig 5-10 C°-on keverjük. A tri 55 fluorecetsav fölöslegét szobahőmérsékleten lepárol juk, és a maradékhoz 20 ml etilacetátot adunk. A kapott oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbo nát-oldattal extraháljuk, az extraktumot etilace tattal mossuk, és 10%-os sósavoldattal pH = 2 ér 60 tékre savanyítjuk. A képződött karbonsavat etil acetáttal kivonjuk, az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk 240 mg halványsárga, porszerű 7/3-(l-ciano-etiltio) -acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio 65 metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 8
