169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169922 8 így trimetilämint vagy trietilamint, dialkilaminokat, így dimetilanilint vagy dietilanilint vagy piridint alkalmazhatunk. A reakció lezajlása után a (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el. így például a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítószerrel (például vízmentes nátriumszulfáttal) szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot kívánt esetben kromatográfiás úton tisztítjuk. A következő lépésben az R védőcsoportot, valamint az Y' csoportban adott esetben jelenlevő védőcsoportokat hasítjuk le. A védő csoportokat önmagában ismert és a cefem-antibiotikumok előállítása során szokásosan alkalmazott módszerekkel távolíthatjuk el. Ha R helyén benzhidril, tercier alkil-, p-metoxi-benzil- vagy alkoximetil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket kapunk, e vegyületeket erős savval, például trihalogénecetsavval (így triklórecetsawal vagy trifluorecetsavval) vagy ásványi savakkal (így sósavval vagy brómhidrogénsawal) kezeljük. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, így kloroformban, diklórmetánban, diklóretánban, benzolban, toluolban, klórbenzolban vagy anizolban (célszerűen anizolban vagy diklóretánban), 0 C és 30 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R benzil-, p-metoxi-benzil, fenacil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoportot jelent, e csoportokat katalitikus redukcióval vagy redukálószerek, például cin-ecetsav vagy ón-ecetsav rendszer felhasználásával távolítjuk el. Az Y' csoporthoz adott esetben kapcsolódó védőcsoportokat ugyancsak a (II) általános képletű vegyületek acilezése után távolítjuk el. Ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel hasítjuk le. A védőcsoportokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy az R csoport és az Y' csoportban szereplő védőcsoport egyetlen lépésben hasadjon le. A védőcsoport(ok) lehasítása után az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el. így például a reakcióelegyet gyengén lúgos vizes oldattal (például vizes dikálium-hidrogénfoszfát vagy nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal) extraháljuk, az extraktumot megsavanyítjuk, majd a savas elegyet megfelelő oldószerrel extraháljuk, és az utóbbi extraktumbór lepároljuk az oldószert. Az A helyén (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az A helyén acetoxivagy karbamoiloxi-csoportot tartalmazó vegyületeket 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazollal vagy e vegyület alkálifémsójával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületeket tehát - ahol Y jelentése a fenti — egy további eljárásváltozat szerint a (VI) általános képletű vegyületek - ahol A' acetoxivagy karbamoiloxi-csoportot jelent, és Y jelentése a fenti- és 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol vagy egy 5-merkapto-l -metil-1 H-tetrazol-alkálifémsó reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen lényegében semleges közegben, azaz körülbelül 6,5 és 7,5 közötti pH-értéken, vízben vagy vizes szerves oldószerben, például vizes metanolban, vizes etanolban, vizes acetonban vagy vizes dioxánban hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 6,5 és 7,5 közötti pH-értékű pufferoldatban végezzük. A reakció hőmérséklete 5 célszerűen 50 C° és 100 C° közötti érték lehet. A reakció lezajlása után a kapott (V) általános képletű vegyületet ismert módon különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet megsavanyítjuk, a savas elegyet megfelelő oldószerrel extraháljuk, és 10 az extraktumot kromatográfiás úton tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) illetve (V) általános képletű vegyületeket ismert semlegesítési módszerekkel alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmazható sóikká. 15 A találmány szerinti eljárás az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 20 1 • példa 3-Acetoximetil-70-cianometiltio-acetamido-7ö-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 25 A) lépés: 500 mg 3-acetoximetil-7j3-amino-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 4 ml diklórmetánnal készített oldatát fagyasztókeverékkel hűtjük, és az oldathoz keverés közben 160 mg N,N'-dietil-anilint és 160 mg cianometiltio-acetilklo-30 ridot tartalmazó 2 ml diklóretánt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, vizes kálium-hidrogénszulfát oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szá-35 rítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott, olajos 3-acetoximetil-7|3-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidhlésztert kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként 2 db 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-lemezt, eluáló-40 szerként 1 :4 térfogatarányú etilacetát-benzol elegyet használunk. 400 mg halványsárga, porszerű terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai: "ääx0. 1 : 3270, 2250, 1775, 1730, 1720 (váll), 45 1685 cm" . Ultraibolya spektrum sávjai: XÍÜI2o1 = 247, 265, (váll) mu. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): S = 2,00 (3H, szingulett, -OCOCH3), 3,3-3,5 (2H, kvartett, 50 2-H2 ), 3,41 (2H, szingulett, NCCH 2 S vagy SCH2 CO), 3,50 (2H, szingulett, NCCH 2 S vagy SCH2 CO), 3,55 (3H, szingulett, 7--OCH 3 ), 4,80-5,09 (2H, kvartett, 3-CH2 OC=0), 5,10 (1H, .szingulett, 6-H), 6,99 (1H, szingulett, 55 -COOCH(C6 H 5 ) 2 , 7,39 (10H, szingulett, két -C6 H S ) ppm. B) lépés: 337 mg, a fenti módon előállított vegyület 3,5 ml anizollal készített oldatához keverés 60 és jéghűtés közben 1,8 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószer főtömegét lepároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 1 x 10 ml és 2 x 5 ml 10%-os 65 vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal extraháljuk. 4
