169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IX. 25. Franciaországi elsőbbsége: 1974. IX. 27. (74-32701) 1975. VII. 21.(75-22682) Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1977. X. 31. (RO-861) 169920 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/34, 501/22, 501/26 Feltalálók: Berger Christian vegyészmérnök, Le Pléssis Robinson (Hauts-de-Seine), Farge Daniel vegyészmérnök, Thiais (Val-de-Marne), Gros Georges vegyészmérnök, Bourg-la-Reine (Hauts-de-Seine), Messer Mayer Naoum vegyészmérnök, Bievres (Essonne), Moutonnier Claude vegyészmérnök, Le Plessis Robinson, (Hauts-de-Seine), Franciaország Tulajdonos: Rhone-Poulenc Industries, Párizs, Franciaország Eflárás "új 7-[a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin- vagy oxatiin-2-il)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-[a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin- vagy -oxatiin-2--il)-acetamido]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5 Az I általános képletben A oxigén- vagy kénatomot, Rí hidrogénatomot vagy acetoxícsoportot, R2 karboxilcsoportot vagy egy II általános képletű 10 csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatomot, és R4 1-4 szénatomos_alkilcsoportot jelent, és a II általános képlet részét képező III általános képletű csoport enzimes úton könnyen eltávolít- 15 ható csoport. Az I általános képletű vegyületek a IV általános képletű savak - ebben a képletben A a fenti jelentésű - D-, L- és DL-alakjaiból származnak, és 20 a kapott I általános képletű vegyülitek diasztereoizomerjei és ezek keverékei szintén a találmány keretébe tartoznak. A találmány értelmében az I általános képletű 25 új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy racém vagy optikailag aktív IV általános képletű savat - ebben a képletben A a fenti jelentésű -, amelynek aminocsoportja előzetesen védett, vagy egy ilyen sav reakcióképes származékát egy V általános 30 képletű cefalosporinnal - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - reagáltatunk. a) Ha IV általános képletű savat használunk, úgy az arhinocsoportot bármely ismert és az aminocsoport megvédésére a molekula többi részének befolyásolása nélkül alkalmazható módszerlel védhetjük. Az aminocsoportot könnyen eltávolítható csoporttal kell védeni. Különösen előnyös erre a célra terc-butoxikarbonil-csoportot használni, és ezt a csoportot úgy visszük be, hogy a IV általános képletű savat terc-butilazidoformiáttal, terc-butilklórformiáttal vagy terc-butil- és p-nitrofenil-vegyes karbonáttal reagáltatjuk. Ha R2 karboxilcsoportot jelent, akkor a védett aminocsoportot tartalmazó IV általános képletű savat általában olyan V általános képletű cefalosporin-származékkal kondenzáljuk, amelynek savcsoportját előzetesen könnyen eltávolítható csoporttal, például terc-butil- vagy 2,2,2-triklóretil-csoporttal megvédtük. A kondenzációt általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban*«vagy kloroformban, kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az amino- és savcsoportot védő csoportokat távolítjuk el. A védőcsoportok természetétől függően ezek eltávolítását egy vagy több lépésben lehet végrehajtani. Ha a reakció két lépésben megy végbe, úgy előnyösen előbb a savcsoportot védő csopor-169920
