169919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 16" 19 12 maximum 272 nm-nél E,1m = 56 maximum 286 nm-nél EÍlm=59(e = 3200) 5 b) lépés DL-cisz-7-Tritil-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása 10 Az a) lépésben kapott termék treo izomerjéből 43,5 g-ot elegyítünk 2200 cm3 nitro-metánnal, majd a kapott elegyhez 19,3 g diciklohexil-karbodiimid 193 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán 15 át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 120 cm3 piridint adunk, és az elegyet 40 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az elegyet vákuumban szűrjük, a szűrőt nitro-metánnal mossuk, majd a kapott nitro-metános fázist csökken-20 tett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éter és metilén-klorid 1 :1 arányú elegyével felvesszük, a kapott oldatból az oldhatatlan anyagot vákuumban végzett szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott bepárlási ma-25 radékot 100 cm3 metanolban feloldjuk, az így kapott oldatot egy órán át 0C -on tartjuk, majd vákuumban szűrjük, és az így elkülönített csapadékot metanollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 25,4 g DL-cisz-7-tritil-amino-3-etil-cef-30 -3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk sárgásfehér színű kristályok formájában. A termék kloroformban és etanolban jól, metanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 178 C . "Elemzési eredmények a C32H 3 4Ö 3 N 2 S képlet 35 (molekulasúly = 526,61) alapján: számított: C = 72,98%, H = 6,51%, N = 5,32%, S =6,08%, talált: C = 73,3%, H = 6,6%, N = 5,4%, S = 5,9%. 40 Infravörös spektrum kloroformban felvéve: 0-laktámra jellemző sáv 1776 cm"1 -nél, konjugált észter kötésre jellemző sáv 1714 cm"1 -nél, >C=C< aromás kötésre jellemző sávok 1636, 1598 és 1488 cm"1 -nél és >NH-csoportra jellemző sáv : 45 3342 cm"1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: inflexió mintegy 226 nm-nél Ei cm = 302 maximum 262 nm-nél 50 El^m = 120 (e = 6300). Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 280—281 nm-nél El1m = 90(e = 2900). Infravörös spektrum nujolban felvéve: abszorpciós régió OH/NH, C=0-ra jellemző sáv 1729 cm-1 -nél, és abszorpció mintegy 1679-1698 cm"1 -nél. 2. példa DL-cisz-7-Tritil-amino-3-izopropil-cef' -3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása a) lépés 2-(a-Karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l ,3-tiazin (treo izomer) előállítása Az E) példában ismertetett módon előállított 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5--izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazinból (treo izomer) 1. példa 10 15 20 DL-cisz-7-Tritil-amino-3-etil-cef-3-em-4--karbonsavas terc-butil-észter előállítása a) lépés 2-(a-Karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-1,3-tiazin (treo izomer) előállítása A D) példában ismertetett módon előállított 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5--etil-2,3-dihidro-l ,3-tiazinból (treo izomer) feloldunk 30,24 g-ot 300 cm3 kloroformban és 30,8 cm 3 trietil-aminban, majd a kapott oldatot -50 C -ra hűtjük, és 303 g tritil-klorid 150 cm3 kloroformmal 25 készült oldatát adjuk az oldathoz. Ezt követően az elegyet 45 percen át -50 C on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután az oldhatatlan anyagokat szűrés útján elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a 30 bepárlási maradékot 450 cm3 metanollal felvesszük. A kapott metanolos elegyhez nitrogén atmoszférában keverés közben 48,5 cm3 2n sósavat adunk, majd a kapott elegyet 90 percen át 0 C°-on tartjuk keverés közben. Ezután az elegyet vákuumban 35 i szűrjük, az elkülönített csapadékot 10% vizet tartalmazó metanollal, majd tiszta metanollal mossuk és csökkentett nyomáson 50 C -on szárítjuk. így 45,6 g 2-(a-karboxi-a-tritü-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo izo- 40 mer) kapunk okkersárga kristályok formájában. A , termék metanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 200 C° felett van (bomlik). Elemzési eredmények a C32 H 36 0 4 N 2 S • • 0,25CH3 OH képlet (molekulasúly = 552,63)alapján: 45 számított: C =70,01%, H = 6,75%, N = 5,07%, S =5,79%, találfci C =70,0%, H = 6,6%, N = 5,3%, S =6,1%. 50 Infravörös spektrum nujolban felvéve: NH-csoportra jellemző sávok 3356 és 3320 cm"1 -nél, >C=0 (konjugált észter) csoportra jellemző sáv 55 1715 cm"1 -nél, >C=0 (sav) csoportra jellemző sáv 1686 cm"1 -nél és aromás >C=C< kötésre jellemző sávok 1628, 1594 és 1401 cm"1 -nél. 60 Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: Inflexió mintegy 228 nm-nél El1m = 262 maximum 263 nm-nél -t cm -54 65 1. példa DL-cisz-7-Tritil-amino-3-etil-cef-3-em-4--karbonsavas terc-butil-észter előállítása a) lépés 2-(a-Karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-1,3-tiazin (treo izomer) előállítása A D) példában ismertetett módon előállított 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5--etil-2,3-dihidro-l ,3-tiazinból (treo izomer) feloldunk 30,24 g-ot 300 cm3 kloroformban és 30,8 cm 3 trietil-aminban, majd a kapott oldatot -50 C -ra hűtjük, és 303 g tritil-klorid 150 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk az oldathoz. Ezt követően az elegyet 45 percen át -50 C on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután az oldhatatlan anyagokat szűrés útján elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 450 cm3 metanollal felvesszük. A kapott metanolos elegyhez nitrogén atmoszférában keverés közben 48,5 cm3 2n sósavat adunk, majd a kapott elegyet 90 percen át 0 C°on tartjuk keverés közben. Ezután az elegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot 10% vizet tartalmazó metanollal, majd tiszta metanollal mossuk és csökkentett nyomáson 50 C on szárítjuk. így 45,6 g 2-(a-karboxi-a-tritü-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l ,3-tiazint (treo izomer) kapunk okkersárga kristályok formájában. A termék metanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 200 C° felett van (bomlik). Elemzési eredmények a C32 H 36 0 4 N 2 S • • 0,25 CH3 OH képlet (molekulasúly = 552,63)alapján: számított: C =70,01%, H = 6,75%, N = 5,07%, S = 5,79%, talállfc -v C = 70,0%, H = 6,6%, N = 5,3%, S = 6,1%. előállítása 10 Az a) lépésben kapott termék treo izomerjéből 43,5 g-ot elegyítünk 2200 cm3 nitro-metánnal, majd a kapott elegyhez 19,3 g diciklohexil-karbodiimid 193 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán 15 át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 120 cm3 piridint adunk, és az elegyet 40 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az elegyet vákuumban szűrjük, a szűrőt nitro-metánnal mossuk, majd a kapott nitro-metános fázist csökken-20 tett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éter és metilén-klorid 1 :1 arányú elegyével felvesszük, a kapott oldatból az oldhatatlan anyagot vákuumban végzett szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott bepárlási ma-25 radékot 100 cm3 metanolban feloldjuk, az így kapott oldatot egy órán át 0C°on tartjuk, majd vákuumban szűrjük, és az így elkülönített csapadékot metanollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 25,4 g DL-cisz-7-tritil-amino-3-etil-cef-30 -3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk sárgásfehér színű kristályok formájában. A termék kloroformban és etanolban jól, metanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 178 C . "Elemzési eredmények a C32 H 3 4Ö 3 N 2 S képlet 35 (molekulasúly = 526,61) alapján: számított: C = 72,98%, H = 6,51%, N = 5,32%, S =6,08%, talált: C = 73,3%, H = 6,6%, N = 5,4%, S = 5,9%. 40 Infravörös spektrum kloroformban felvéve: 0-laktámra jellemző sáv 1776 cm"1 -nél, konjugált észter kötésre jellemző sáv 1714 cm"1 -nél, >C=C< aromás kötésre jellemző sávok 1636, 1598 és 1488 cm"1 -nél és >NH-csoportra jellemző sáv 45 3342 cm"1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: inflexió mintegy 226 nm-nél Eí^m = 302 maximum 262 nm-nél 50 El^m = 120 (e = 6300). 6
