169891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-[2-(klór-fenoxi)-izobutiril]-béta-nikotinoil-glikol-diészter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169891 Bejelentés napja: 1975. IX. 04. (ME-1893) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1974. IX. 05. (38778/74) Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1977.X. 31. Nemzetközi osztályozás: C07D 213/80, •^1> T* | Hl HÜ 'tli'üii Bejelentés napja: 1975. IX. 04. (ME-1893) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1974. IX. 05. (38778/74) Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1977.X. 31. C 07 C 69/28 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. IX. 04. (ME-1893) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1974. IX. 05. (38778/74) Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1977.X. 31. ' . Feltalálók: dr. Scherm Arthur gyógyszerész, Bad Homburg, dr. Péteri Dezső vegyészmérnök, Hammersbach/Maiköbel, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merz und Co., Frankfurt am Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás a-[ 2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril] -ß -nikotinoil-etilénglikol-diészter előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-^-nikotinoil-etilénglikol-diészter előállítására. Az a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutirü]-0-nikotinoil-etiiénglikol-diészter 47 C olvadáspontú, ismert ve- 5 gyület, amely gyógyszerkészítmények alkotórészeként hiperlipidémia és magas triglicerid- és koleszterinszint esetében lipidcsökkentő hatást mutat. Klinikai vizsgálatok szerint napi 300 mg a-[2-(p-k lór-fenoxi)-izobutiril]-^-nikotinoil^etilénglikol-diész- 10 ter bevétele jelentősen csökkenti a betegek vérének koleszterin-, triglicerid-, foszfatid- és szabad zsírsav-tartalmát. Az 1 941 217 számú Német Szövetségi Köztár- 15 saság-beli szabadalmi leírás eljárást ír le a a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-j3-nikotinoü-etilénglikol-diészter előállítására, mely szerint 2-(p-klór-fenoxi)-izovajsavat etilénglikol-felesleggel, katalitikus mennyiségű foszforsav és p-toluolszulfonsav jelenlétében 20 félészterré alakítanak át, és a félésztert tetrahidrofuránban, jeges hűtés mellett feles mennyiségű nikotinsav-kloriddal reagáltatják. Etil-acetátból átkristályosítva 70%-os kitermeléssel állítanak elő 100 C° olvadáspontú a-f2<p-Mór-fenoxi)-izobutkü]-0-niko- 25 tinoil-etilénglikol-diészter hidrokloridot. Bár a fenti ismert eljárással elfogadható kitermeléssel állitható elő a kívánt vegyület, a módszer mégis különböző hátrányokkal jár. A félészterrel reagáltatott nikotinsav-klorid érzékeny vegyület, 30 ezért a reakciót a nedvesség kizárása mellett kell végrehajtani. Emiatt a reakcióban szabad sósav keletkezik, ami különleges igényeket támaszt a berendezés korrózióállásával szemben. A 2 304 405 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint úgy járnak el, hogy nátriumnikotinátot klóretanollal forralás közben reagáltatnak, majd a kapott nikotinsav•glikolésztert p-klórfenoxi-izovaj savkloriddal reagáltatják. Ez az eljárás, a savklorid használata miatt, a fent már említett hátrányokkal jár. Másrészt, mivel a klóretanol igen reakcióképes, a gyűrű nitrogénatomja (nikotinsav) is reakcióba lép, kvaterner reakció-melléktermék képződése közben. A találmány tárgya tökéletesített eljárás a-[2<p-klor-fenoxi)-izobutiril]-ß-nikotinoil-etilenglikol-dieszter előállítására, amely kiküszöböli a fenti hátrányokat és jobb kitermeléssel szolgáltatja a kívánt vegyületet. A találmány szerint az a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-|3-nikotinoil-etilénglikol-diésztert úgy állítjuk elő, hogy a-[2{p-klór-fenoxi)-izobutiril]-0-klór-etil-észtert a nikotinsav valamely alkálisójával reagáltatjuk. A találmány szerint alkalmazott reakciókörülmények között a kívánt észter 90-95% kitermeléssel képződik. A szakember számára meglepő, hogy a 8-nál több szénatomot tartalmazó a-[2-(p-klór-fenoxi)-izobutiril]-|3-klór-etil-észtert a piridinszármazék nikotin-169891