169876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására
3 169876 4 oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy adalékanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket vagy az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló szereket vagy puffereket) további gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Az adagolás mértéke a beteg súlyától, életkorától és állapotától függ. Az előnyös dózis napi 1—200 mg/kg. A fenti dózist napi egy részletben vagy több adagban a nap folyamán adhatjuk be; parenterális adagolás esetén előnyösen kisebb dózisok elégségesek. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk. Azt találtuk, hogy az új vegyületek toxicitása lényegesen kisebb, mint az adott indikációs területen alkalmazott ismert vegyületeké. Az alábbi farmakológiai teszteket hajtjuk végre. 1. Akut toxicitás Az akut toxicitást a teszt-vegyület egyszeri orális adagolásával, éheztetett fehér NMRI-egereken határozzuk meg. A számítást Lichtfield J. T. és Wolcoxon F. módszerével [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949)] végezzük el. 2. Narkózispotencírozó hatás vizsgálata hexobarbital beadása után Módszer: A teszt-vegyületet logaritmikusan változó adagokban (különbség 0,3324) orálisan adjuk be. Az adagolás után 30 perccel hexobarbitalt adunk be 65 mg/kg i.v. dózisban. Megmérjük az alvási idő megkétszereződését. 3. Szedatív hatékonyság vizsgálata Módszer: „reinduced sleeping time". Nőstény NMRI egreknek 100 mg/kg dózisban i.p. hexobarbitalt adunk be. Közvetlenül a hexobarbital által előidézett oldalhelyzet befejezése után az állatoknak a teszt-vegyületet intraperitoneálisan beadjuk. A beadagolás és az újabb oldalhelyzet befejeződése között eltelt időt meghatározzuk. ED50-nek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok újabb 30 percre oldalsó helyzetet vesznek fel. 4. Egerek motorikus aktivitására kifejtett hatás forgókerék-tesztben A teszt-vegyületet betanítatlan nőstény NMRI egereknek orálisan adjuk be. Minden dózishoz 20—20 állatot alkalmazunk. Az állatokat forgó kerekekre ültetjük, melyeket egyidejűleg szabadonfutóra teszünk. A fordulatszámot 15 percenként feljegyezzük; a kísérlet időtartama 5 óra. Csoportonként és percenként kiszámítjuk az átlagos fordulatszámot és grafikusan ábrázoljuk. Standardként 21,5 mg/kg p.o. dózisban alkalmazott Chlordiazepoxid szolgál. A táblázatban ennek az adagolásnak megfelelő mg/kg p.o. értékeket tüntetjük fel. 1. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-cianofenöxietifj-piperazin-dihidroklorid 2. N1 -[3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4 , -propionil-2'-klórfenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 3. N1 -[3-(4'-fiuorbenzoil)-propil]-N 2 -[4'-metil-2'nitrofenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 4. Nr [3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-metil-2'metoxifenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklörid 5. Nr [3-(4'-flourbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(5'-nitro-2'metilfenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 5 6. Nr [3-(4'-fluorbenzoil)-propil]-N 2 -[2-(4'-metilszulfonil-fenoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid 1. táblázat Akut toxicitás LD50 Narkózis potencírozó hatás Szedativ hatás EDS0 Motorikus aktivitás Vegyület Akut toxicitás LD50 Narkózis potencírozó hatás Szedativ hatás EDS0 21,5 mg mg/kg (per os) mg/kg (per os) mg/kg (i.P.) Chlordiazepoxid 1 2 3 4 5 6 215 860 1720 458 >1470 825 10 20 20 46 32 46 21,5 14 46 7 23 30 0,7 1,5 3,2 6,8 A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat többféleképpen állíthatjuk elő. 25 Eljárásunk a) változata szerint valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, X és n jelentése az előzőekben megadott) oxidálunk. A reakciót 0—100 C°-on megfelelő oxidálószerrel (pl. mangándioxid, krómsav, kromátok vagy káliumpermanganát) az oxidáló-30 szerrel szemben iners oldószerben végezzük el. Reakcióközegként pl. benzolt, piridint, dietilétert vagy dioxánt alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott oxidálószertől függ. Eljárásunk b) változata szerint valamely (III) általá-35 nos képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és W jelentése karbonil-csoport vagy ketálozott karbonil-csoport) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X, B és n jelentése a fent megadott és Y jelentése aktivált savmaradék 40 (pl. toluolszulfonsav- vagy metánszulfonsav-maradék vagy halogén). A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül 50—150 C°-on savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Oldószer alkalmazása nélkül előnyösen 100 C°-nál magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. 45 Iners oldószer (pl. benzol, toluol, n-amilalkohol vagy metil-izobutil-keton) alkalmazása esetén célszerűen az oldószer forráspontján dolgozhatunk. Savmegkötőszerként pl. tercier aminokat (pl. trietilamint), nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy kálium-50 karbonátot vagy a (III) általános képletű piperazin-származék feleslegét alkalmazhatjuk. Védett karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a kívánt (I) általános képletű vegyületet oly módon kapjuk meg, hogy a védő-55 -csoportot híg savval (pl. sósav) lehasítjuk. A hidrolízis már akkor bekövetkezik, ha a reakcióelegy feldolgozásánál híg savat alkalmazunk. Eljárásunk c) változata szerint valamely (V) általános képletű vegyületet (ahol A, X és n jelentése a fent meg-60 adott és W jelentése ketálozott karbonil-csoport) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom és B jelentése fenil-csoport, mely lényegében a korábbi definíciónak felel meg, azonban legalább egy másodrendű 65 helyettesítőt pl. nitro-, trifiuormetü- vagy acil-csoportot 2
