169873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazocin-származékok előállítására

169873 11 12 Racém N-f3- (2-klórmetil-5-metoxi-fenil) -3-etil-3-metil-propil]-f tálimid előállítása. 81 g racém N-[3-(2-acetoximetil-5-metoxi-fenii)-3-etil-3-metil-propil]-ftálimid, 810 ml benzol és 77 ml tömény sósav elegyébe, 3 órán át keverés közben sósavgázt vezetünk. Az alsó réteget eltávolítjuk és a felső fázist 3 X 50 ml jegesvízzel extraháljuk. A benzolos fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Aranysárga olaj alakjában a fenti terméket kapjuk. Racém N-f3- (2-ciánmetil-5-metoxi-fenil) -3-etil-3-metil-propilj-ftálimid előállítása. 76 g (0,197 mól) racém N-[3-(2-klórmetil-5-metoxi-fenil)-3-etil-3-metil-propil]-ftálimid és 760 ml dimetilszulfoxid oldatát keverés közben 15 g (0,307 mól) vízmentes nátriumcianiddal elegyítjük. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 liter jegesvízbe öntjük. A kapott emulziót 3 X 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat 5 X 200 ml konyhasó-oldattal mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó aranysárga olajat etanolban oldjuk; lehűlés után a kívánt terméket fehér kristályok alakjában kapjuk, melyeket szűrünk és szárítunk. Op.: 94—96 C°. Racém 3- (2-ciánmetil-5-metoxi-fenil) -3-etil-3-metil-propilamin előállítása. 61 g (0,162 mól) racém N-[3-(2-ciánmetil-5-metoxi-fenil)-3-etil-3-metil-propil]-ftálimidet és 29,2 g (0,491 mól) 85%-os hidrazinhidrátot 3000 ml forró etanolban oldunk. A kapott oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (csapadék képződés lehetséges) majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a ragacsos szilárd maradékot 250 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot gőzfürdőn melegítjük és a pH-t 10%-os vizes sósavval 5-re állítjuk be. A kiváló ftalil-hidrazidot leszűrjük és vízzel mossuk; ezt a terméket nem használjuk tovább. A lehűtött szűrlet pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, majd 3X250 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Aranysárga olaj alakjában a kívánt terméket kapjuk. A termék mintáját hidrokloriddá alakítjuk és benzolból átkristályosítjuk. Op.: 123—125 C°. Racém 2-[2- (3-amino-l -etil-l -metil-propil) -4-metoxi-fenil]-ecetsav előállítása. 750 ml, sósavgázzal —15 C°-on telített etanolt 34 g (0,138 mól) racém 3-(2-ciánmetil-5-metoxi-fenil)-3-etil-3-metil-propilaminnal elegyítünk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és lehűtjük. A kiváló ammóniumkloridot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A képződő nyers észtert 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 450 ml 10%-os vizes sósavval forraljuk. A sósav feleslegét a reakcióelegy víz jelenlétében történő ismételt desztillációjával távolítjuk el. A nyersterméket kevés vízben oldjuk és ekvivalens Dowex 50—X4-et (szemcsenagyság 0,15— 0,30 mm; hidrogén-forma) tartalmazó oszlopon átvezetjük. Az oszlopot 2500 ml ionmentesített vízzel addig mossuk, míg a kilépő víz pH-ja kb. 6 értéket mu-5 tat. Az aminosavat 2 liter 10%-os vizes piridinnel eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk. Szilárd anyag alakjában a kívánt terméket kapjuk, mely vizes átkristályosítás után 210—210,5 C°-on olvad. 10 Racém 6-etil-8-metoxi-6-metil-1,4,5,6-tetrahidro-3-benzazocin-2[3H]-on előállítása. 29 g (0,109 mól) racém 2-[2-(3-amino-l-etil-l-metil-propil)-4-metoxi-fenil]-ecetsav és 2900 ml xilol szusz-15 penzióját keverés és visszafolyató hűtő, valamint vízelválasztó alkalmazása mellett forraljuk; 36 órás forralás után egyetlen fázis marad vissza. A xilolt ledesztilláljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, aktívszénnel kezeljük és szűrjük. Az etilacetát ledesz-20 tillálása után kapott fehér maradékot etilacetát és petroléter f. p.: 60—90 C°) elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 154—157 C°. Racém 6-etil-8-metoxi-6-metil-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-3-25 -benzazocin-hidroklorid előállítása. 20 g (0,081 mól) racém 6-etil-8-metoxi-6-metil-l,4,5,6--tetrahidro-3-benzazocin-2[3H]-on tetrahidro-furános oldatát keverés közben 0—5 C°-on 1 óra alatt 162 ml 30 (0,162 mól) 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 300 ml 3%-os vizes sósavval elegyítjük. A tetrahidro-35 -furánt ledesztilláljuk és a maradék pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. Az elegyet 3 X 75 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktokat káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott aranysárga olajat hidrokloriddá ala-40 kítjuk, mely 2-propanol és etilacetát elegyéből való átkristályosítás után 210—212 C°-on olvad. Racém 6-etil-8-metoxi-3,6-dimetil-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidroklorid előállítása. 45 8,2 g (0,033 mól) racém 6-etil-8-metoxi-6-metil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidroklorid, 13,4 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat, 5,3 ml 37%-os formaldehid és 200 ml metanol elegyét 1 g Raney-nikkel 50 jelenlétében hidrogéngázzal kezeljük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort leszűrjük és metanollal mossuk. A metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó zöldszínű szirupot a kívánt hidrokloriddá alakítjuk. A sósavas só etilacetát és 2-propanol elegyéből 55 történő átkristályosítás után 172-174,5 C°-on olvad. A fent említett racém 6-etil-8-metoxi-6-metil-l,2,3,4,5,-6-hexahidro-3-benzazocin-hidrokloridot a következőképpen is előállíthatjuk: 60 Racém 2 f 2-(3-benzilamino-1-etil-l-metil-propil)-4-metoxi-fenil]-ecetsav előállítása. 26,5 g (0,1 mól) racém 2-[2-(3-amino-l-etil-l-metü--propil)-4-metoxi-fenil]-ecetsavat 4,4 g (0,11 mól) nát-65 riumhidroxid és 200 ml víz oldatában oldunk. A kapott 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6