169873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazocin-származékok előállítására

21 169873 22 etilacetát oldatát 30 g (0,0775 mól) ( + )-di-p-tolil-borkősavnak 100 ml etilacetáttal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet több órán át állni hagyjuk, majd a kiváló kristályos sót leszűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 45,25 g megfelelő sót kapunk, op.: 129—132 C°. A sót 200 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott kristályos termék (A-termék) súlya 27,33 g, op.: 136—137 C°. Az acetonitrilt a szűrletből eltávolítjuk és a visszamaradó sót 7,65 g megfelelő bázissá alakítjuk (B-termék). Az A-termék többszöri átkristályosítása után C-, E- és G-terméket kapunk; az anyalúgokból kapott szabad bázisokat D-, F- és H-terméknek jelöljük. Minden átkristályosításhoz 300—300 ml acetonitrilt alkalmazunk. 6,23 g kristályos G-terméket [op.: 144—146 C°, bomlás; a szabad bázis forgatóképessége (a)o =23,10 (c = 4,02%)] benzolban oldunk és a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. A felszabadított bázist a benzolos fázis elválasztása útján izoláljuk. A vizes fázist benzollal kétszer extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat kevés vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen szirup alakjában (+ )-8-metoxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocint kapunk. 15. példa 2,75 g (—)-8-metoxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-(—)-di-p-tolil-tartarátot a megfelelő szabad bázissá alakítunk és 48%-os brómhidrogénsavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szabad bázist a 15. példában leírt módon izoláljuk. A bázist a megfelelő perkloráttá alakítjuk, melyet a 15. példa szerint vízből átkristályosítunk. A kapott (—)-8--hidroxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-perklorát olvadáspontja 166—168 C° (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált (—)-8-metoxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-(—)-di-p-tolil-tartarátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 14. példa szerint előállított B- és D-terméket 300 ml acetonitrilben oldjuk és 11,5 g (—)-di-p-tolil-borkősavval elegyítjük. Átlátszó oldatot kapunk, melyet 22— 24 C°-on 15 órán át keverünk; kristályok válnak ki. Kitermelés: 4,21 g. A szabad bázis optikai forgatóképessége [a]!? = -22,2° (c=4,68%). A kapott sót 200 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 2,75 g kristályos (—)-8-metoxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-(—)-di-p-tolil-tartarátot kapunk. A szabad bázis optikai forgatóképessége [OC]D = —23,2° (c = 3,68 %). 16. példa Hatóanyagként racém 8-tiidroxi-3,6-dimetil-6-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocint tartalmazó alábbi gyógyászati készítményeket állítunk elő: A) Tabletták Tablettánként Racém 8-hidroxi-3,6-dimetil-6-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-perklorát 100 mg Laktóz 202 mg Hidrolizált keményítő 80 mg Kalciumsztearát 8 mg A komponenseket (a kalciumsztearát kivételével) összekeverjük és vízzel sűrű pasztává granuláljuk. A pasztát szitán átpréseljük, majd 45 C°-on egy éjjelen át szárítjuk. A szárított granulátumot szitán átprésel-5 jük, majd a kalciumsztearáttal összekeverjük. A kapott keveréket 410 mg súlyú és kb. 100 mm átmérőjű tablettákká préseljük. B Tabletták Tablettánként Racém 8-hidroxi-3,6-dimetil-6-etil-10 -l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-perklorát 25,00 mg Dikalciumfoszfát-dihidrát (őröletlen) 175,00 mg Keményítő 24,00 mg Magnéziumsztearát 1 mg !5 Összsúly: 225,00 mg A hatóanyagot a keményítővel összekeverjük és őrlőberendezésen átvezetjük. Ezután a dikalciumfoszfátot és a magnéziumsztearát felét bekeverjük, majd ismét 20 megőröljük és prés-darabbá formázzuk. A présdarabokat őröljük, szitáljuk és a magnéziumsztearát másik részével összekeverjük. A keveréket alaposan összekeverjük, majd 225 mg súlyú tablettákká préseljük. C Kapszulák Kapszulánként 25 Racém 8-hídroxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-perklorát 50 mg Laktóz 125 mg Keményítő 30 mg 30 Talkum 5 mg Összsúly: 210 mg A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt bensőségesen összekeverjük, majd megőröljük. A keveréket a tal-35 kummal alaposan összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. D) Kapszulák Kapszulánként Racém 8-hidroxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-40 -perklorát 10 mg Laktóz 165 mg Keményítő 30 mg Talkum 5 mg 45 Összsúly: 210 mg A kapszulák készítését a C) bekezdésben foglaltak szerint végezzük el. 50 17. példa A 16. példa szerinti eljárás során a gyógyászati készítmények előállításánál az alábbi hatóanyagokat is felhasználhatjuk: 55 Racém 8-hidroxi-6-metil-3-allil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro-3-benzazocin; racém 8-hidroxi-6-metil-3-ciklopropilmetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin. 60 18. példa Összsúly: 410 mg A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy allilbromid helyett 1-bróm-n-65 -pentánt, 4-bróm-l-butént és 5-bróm-l-pentént alkal-11