169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

11 169852 12 A b) eljárásváltozat szerinti reakciót széles pH-tartományban hajthatjuk végre; magas kitermelések elérése céljából azonban a pH-értéket előnyösen 3—9, célszerűen 6—7,5 közé állítjuk be. Az optimális pH-érték betartása végett a reakcióelegyhez célszerűen valamely enyhe bázist, például nátriumhidrogénkarbonátot adunk, vagy puffer-keverékekben, például nátriumhidrogénfoszfát/dinátriumhidrogénfoszfát keverékben dolgozunk. Különösen magas kitermelések elérése végett a reakciót célszerűen valamely inert védőgázban, például nitrogén- vagy argon-áramban végezzük. Az I általános képletű végtermékeket különböző módon izolálhatjuk, például leszűrjük a kivált kristályokat, vagy bepároljuk a reakció-oldatot, és a melléktermékeket különböző oldószerek segítségével elválasztjuk. Az I általános képletű új acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok a molekulában valamely adott esetben szubsztituált amidino- vagy guanidino-csoportot tartalmaznak és ezért amfoter jellegűek. Belső sókat alkotnak és vízben körülbelül 5-ös pH-értéken oldhatók. Ha az a) eljárásváltozat eredményeképpen valamely észtert kapunk, úgy ez hasítható, például hidrogénezéssel (például a benzil- vagy a p-nitrobenzil-észter), vagy egyéb észterhasítási módszerekkel, mint például trifluorecetsavval (például a terc-butil-észter), vagy trifluorecetsav-anizol-eleggyel (például a benzhidril-észter vagy a 4-metoxibenzil-észter). A találmány szerinti I általános képletű termékeket vagy önmagukban, vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóik vagy észtereik alakjában alkalmazzuk. Gyógyászati szempontból alkalmas sóképzőszerekként megemlítjük például a sósavat, kénsavat, salétromsavat, toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, brómhidrogénsavat, amidoszulfonsavat, citromsavat vagy ecetsavat. Előnyös sóképzők az erős savak. A sóképzést például oly módon végezzük, hogy ekvivalens mennyiségű I általános képletű vegyületet és savat reagáltatunk oldatban, majd az oldatot lepároljuk. Az a), illetve b) eljárásváltozat szerint kapott I általános képletű karbonsavakat átalakíthatjuk gyógyászati szempontból alkalmas észterré, az irodalomból ismeretes módszerek szerint, például alifás diazo-vegyületekkel történő reakcióval. Az I általános képletű savak gyógyászati szempontból alkalmas észtereit előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy az a) eljárásváltozatban a II általános képletű savak megfelelő észtereit alkalmazzuk kiindulási anyagokként. Az I általános képletű új acilamino-cef-3-em-4-karbonsavak kiváló baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A Gram-pozitív és Gram-negatív csírákkal szembeni hatásuk összehasonlítható a penicillinekével. Ezen túlmenően még az az előnyük, hogy a penicillináz-képző Staphilococcusokkal szemben is hatékonyak. (Lásd az I. táblázatot.) /. táblázat Minimális gátlási koncentráció Y/ml-ben. (MGK) Csíra: Staphilococcus aureus 285 Anyag MGK 1. táblázat folytatása Penicillin-G-Na Penicillin-V-KAmpicillin 125 125 100 10 15 20 25 30 50 Anyag MGK 1., 2., 3., 4., 5., 6., 12., 26., 28., 31., 32., 33., 25., 38., 40., 44., 45., 47., 48., 50., 51., 52., 54., 55., 56., 57., 58., 63., 65., 69., 70., 80., 85., 89., 90., 91., 92., 103., 105., 106., 108., ' 111., 112., 113., 114., 118., 120., 121. 127., 128., 129., 130., 109. példák szerinti vegyületek 7., 8., 9., 10., 11., 14., 18., 19., 22., 24., 25., 27., 29., 30., 34., 37., 39., 4L, 46., 49., 53., 59., 60., 61., 62., 64., 66., 67., 68., 71., 73., 74., 75., 76., 77., 78., 79., 82., 83., 98., 99., 10L, 116., 117., 122., 124., 126., példák szerinti vegyületek 15., 16., 17., 23., 81., 87., 94., 95., 97., 102., 104., 107., 115., 123., példák szerinti vegyületek , 0,156—0,391 ( 0,5—1,25 K 6-2,5 A kereskedelemben található cefalosporin-származékokkal szemben az I általános képletű új acilamino-cef-3-em-4-karbonsavaknak a hatása a Gram-negatív csírákkal szemben részben jobb (lásd II. táblázatot), és a Gram-pozitív csírákkal szemben lényegesen jobb (lásd a HL, IV. és V. táblázatokat). //. táblázat Minimális gátlási koncentráció y/ml-ben. (MGK) Csíra: Proteus mirabilis 35 Anyag MGK Cephalotin-Na Cephalexin Cephazolin-Na 40 L, 3., 6., 11., 12., 18., 19., 22., 25., 44., 58., 60., 70., 89., 100., 120., 124., példák szerinti vegyületek 2., 4., 9., 23., 24., 53., 94., 97., 101., 107., 118., 121. 45 példák szerinti vegyületek 12,5 25 25 3,1—12,5 25 ///. táblázat Minimális gátlási koncentráció y/ml-ben (MGK) Csíra: Streptococcus pyogenes A Anyag MGK Cephalotin-Na Cephalexin 55 Cephazolin-Na 1., 4., 9., 10., 19., 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32., 33., 35., 37., 4L, 44., 45., 46., 50., 51., 52., 53., 54., 55., 56., 57., 58., 60 59., 60., 64., 65., 69., 70., 71., 73., 75., 80., 83., 85., 90., 91., 92., 97., 98., 103., 105., 106., 108., 109., 111., 112., 113., 114., 115., 116., 117., 118., 120., 121., 127. €5 példák szerinti vegyületek 0,05 0,156 0,03 > 0,000391—0,0078 6