169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

89 169852 90 ml dimetilformamidot adunk, és a reakcióelegyet 50— 60 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy lehűlése után leszivatjuk a csapadékot, éterrel mossuk és és vákuumban szárítjuk, 5,14 g 4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetilklorid-hidrokloridot kapunk. Op: 164— 165 °C. b)0,98 g 3-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7--amino-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,75 g nátriumhidrogénkarbonát 7,5 ml vízzel és 1,5 ml acetonnal készült oldatába —5 °C-on részletekben adagolunk 1,0 g 4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetilklorid-hidroklorid-szuszpenziót. — 5 °C-on még egy órán keresztül keverünk, majd az oldat pH-ját 4-re állítjuk be, és éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk. Szűrés után az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot elkeverjük kevés abszolút etanollal, és az etanolos szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot éterrel elkeverve 0,75 g 3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavhoz jutunk. Op.: 150—155 °C (bomlás). 33. példa . . * A 32. b) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,69 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7--amino-cef-3-em-4-karbonsavból és 0,67 g 4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetilklorid-hidrokloridból (lásd a 32. a) példát) indulunk ki, és így 0,56 g 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165—167 °C (bomlás). 34. példa 1,72 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 1,15 g nátriumhidrogénkarbonát 25 ml vízzel és 2,5 ml acetonnal készült oldatát lehűtjük —5 °C-ra és részletekben hozzáadunk 1,45 g 4-(l,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenoxiacetilklorid-hidrokloridot. Egy órás keverés után a pH-t 4-re állítjuk be, szűrünk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml dimetilszulfoxidban, az oldatot szűrjük, és a szűrletet jéghűtés közben 250 ml acetonba csepegtetjük. A csapadékot leszívatjuk, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapunk 1,78 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(l,4, 5,6-tetrahidropirimid-2-il)-fenoxiacetamido]-cef-3 -em --4-karbonsavat. Op.: 190—195 °C (bomlás). 35. példa 1,03 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 0,85 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vízzel és 2 ml acetonnal készült oldatát lehűtjük —5 °C-ra és részletekben hozzáadjuk 0,75 g 4-amidino-fenoxiacetilklorid-hidroklorid (lásd a 27. a) példát) 10 ml acetpnos szuszpenzióját. A reakcióelegyet még egy órát keverjük 0 °C-on, a kapott csaknem tiszta oldatot szűrjük és 6 n sósav-oldat segítségével pH = 1-re savanyítjuk. A reakcióelegyet egy ideig 0 °C-on állni hagyjuk, majd leszívatjuk a csapadékot, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,2 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-amidino-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Op.: 165— 167 °C (bomlás). 36. példa a) 4,4 g 4-(imidazolin-2-il)-fehoxiecetsav (op.: 278— 280 °C, bomlás) 25 ml vízmentes benzolos szuszpenziójához 25 ml tionilkloridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Lehűlés után leszívatjuk a szilárd terméket és vákuumban szárítjuk. 4,9 g 4-(imidazolin-2-il)-fenoxiacetilklorid-hidrokloridot kapunk. Op.: > 195 °C (bomlás). b) 1,03 g 3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7--amino-cef-3-em-4-karbonsav és 0,75 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vízzel és 2 ml acetonnal készült körülbelül — 5 °C-ra hűtött oldatához néhány perc leforgása alatt 0,83 g 4-(imidazolin-2-il)-fenoxiacetilT klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk egy órán keresztül,. majd szűrjük, az oldat pH-ját 4-re állítjuk be és éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,77 g 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(imidazolin-2--il)-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 175—182 °C (bomlás). 37. példa A 36. b) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,86 g 4-(imidazolin-2-il)-fenoxiacetil-kloridhidrokloridból (lásd a 36. a) példát) és 2,3 g 3-[(5-n-propil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-arnino-cef-3--em-4-karbonsayból indulunk ki és így 2,0 g 3-[(5-n-propil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(imidazqlin-2--il)-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 165—168 °C (bomlás). 38. példa A 36. b) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,65 g 3-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból és 0,50 g 4--amidino-fenoxiacetilklorid-hidrokloridból (lásd a 27. a) példát) indulunk ki, és így kapunk 0,68 g 3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7-(4-amidino-fenoxiacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat. Op.: 240—245 °C (bomlás). 39. példa A 36. b) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,78 g 3-[(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból és 0,67 g 4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetilklorid-hidrokloridból (lásd a 32. a) példát) indulunk ki, és így kapunk 0, 62 g 3-[(5-fenil-l ,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7-[4-(N-n-hexilamidino)-fenoxiacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat. Op.: 160—165 °C (bomlás). 40. példa A 36. b) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,8 g 3-t(5-n-propil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavból és 1,25 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 45