169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

7, 169852 2-tiofenil-, 2-pyrrolil-, 2-tiazolinil-, 3-izoxazolil-, 3-pyrazolil-, tiatriazol-5-il-, purinil-, pirid-2-il-, pirid-3-il-, pirid-4-il-, 5-nitro-pirid-2-il-, 1 -oxidopirid-2-il-, pirimid-2-il-, 4-hidroxi-pirimid-2-il-, 4-hidroxi-6-metil-pirimid-2-il-, 2-hidroxi-pirimid-4-il-, 2-fenil-5-etoxikarbonil-6-metil-pirimid-4,-il;v 2-fenil-5-etoxikarbonil-6-etoxi-pp'kaid:

4iil-, 2-fenil-5-etoxikarbonil-6-amino-pffimi4-4.-il-, 2-hidroxi-5-ciano-6-metil-pirimid.-4-il-, 2,6-dimetil-5-acetil-pirjmid-4-il-> 2-undecil-5-acetil-6-metil-pirimid-4-il-, 2,6-dimetil-5-etoxikarbonilipjrimid-4;il-, triazolopiridil-, piridazinil-, pirazinil-, 2-metilmerkapto-6-fenil-l,3,5-triazin-4-il-, 5-metil-6-hidroxi-l,3,4-triazin-2-il-, 5-fenil-4H-1,3,4-tiadiazin-2-il-, 5-hidroxi-4H-1,3,4-tiadiazin-2-il-csopprt. a) eljárásváltozat: Az amino-cef-3-em-4-karbonsavak (II általános képletű vegyületek) acilezéséhez a következő III általános képletű vegyületek jönnek számításba: 4-amidino-fenilecetsav, 4-N-metil-amidino-fenilecetsav, 4-N,N-dimetil-amidino-fenilecetsay, 4-N,N'-dimetüamidino-fenilecetsav, 4-N,N,N'-trimetil-amidinp-fenilecetsav, 4-N-etil-amidino-fenüecetsav, 4-N,N'-diprppil-amidinp-fenilecetsav, 4-N,N'-di-n-oktil-amidino-fenilecetsav, 4-N-irpentil-amidino-fenilecetsav, 4-N,N-dimetil-N'-etil-amidino-fenilecetsav; 4-(2-imidazolinil)-fenilecetsav, 4-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidil)-fenilecetsav, 4-(l -metil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidil)-fenilecetsav, 4-[5,5-bisz-(2-metoxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-2-2-pirimidilj-fenilecetsav, 4-(l,5-dimetil-2-imidazolinil)-fenilecetsay, 4-( 1 -metil-5-butil-2-imidazolinil)-fenilecetsay, 4-(5,5-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidil)-fenilecetsav, 4-(l,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-cikloperitenil/d/pirimidil-2-)-fenilecetsav, 4-[9-oxa-2,4-diazaspiro(5,5)undec-2-én-3-il]-fenilT ecetsav, 4-[2,4-diazaspiro(5,5)-undec-2-én-3-il]-fenilecetsav, 4-N,N'-tetrametilén-amidino-fenilecetsav, 3-amidino-fenilecetsav, 4-amidino-2-metil-fenilecetsav, 4-amidino-2-metoxi-fenilecetsav, 4-amidino-2-butoxi-fenilecetsav, 4-amidino-2-klór-fenilecetsav, 4-N,N-pentftinetilép-amidinQT

fenile£etsay, illeíye- a, mcsgfelelp, fenoxi,, tienilT

vagy tjenjloxi-ecet-II általános kéf^fetű vegyületekként- alkalmazhatunk 5 olyan. aminpicef-Siem^TkaTbpnsayakat, amelyekhen X jelentése /NH csoport. A III általános képletű vegyületeknek;az előállítását, amelyekben X jelentése vegyérték4cötésta

;

többi szubszlQi tituens jelentése pedig > a:. megadott,' önmagában ismert módszerek szerint törteidéi: kiindulva a cianofenil-, cianofenoxi- illetve ciancttieail- vagy. cianotieniloxiecetsavészterekből. E vegyületek nitrüScsoportját először átalakítjuk iminoéterré ammóniával,. vagy, vala-15* mely aminnal, illetve valamely diaminnal. amidinnéí majd végül a karbonsavésztercsoportot vagy az abból keletkező karbonsavamid-csoportot elszappanosítjuk (Houben-Weyl 8, 697),. A III általános képletű. vegyületeknek az előállítá-20 \ sát — amelyekben X jelentése >NH csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott, önmagában ismert módszerek szerint; történhet, kiindulva a megfelelő aminokarbonsavakból, illetve arninokarbonsav-25 származékokból olymódon, hogy, e vegyületek amino-csoportját valamely adott esetben szuhsztituált ciánamiddal, karbodiimiddel,,. tiokarbamiddalt S-alkilizptiokarbamiddal, O-alkilizpkarbamiddal \ vagy haspnló anyagokkal reagáltatjuk (Hpuben-Weyl *8, 180—195). 30 Úgy is eljárhatunk, hpgy az előbbiekben említett aminokarbonsav-származékok amino-csoporíját önmaga* ban ismert mpdpn (Houben-Wfeyl 9, 887) tiokarbamidokká,; illetve,

S-alküizotiokarbamidokká átalakítjuk, majd ezeket aminokkal reagáltatva állítjuk elp. azokat 35 a III általános képletű karbonsavakat, amelyekben X\ jelentése /NH csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott. A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbon-40 savakat;elvileg úgy állítjuk elő, mint ahogy az a 7005519 számú holland szabadalmi leírásból, a 759 570 sz. belga szabadalmi leírásból vagy a 7 135 751 sz. japán szabadalmi leírásból megismerhető: 7-aminp-cefalosppránsavat (7—ACS) valamely Z—SH általánps képletű 45 merkaptoheterociklussal — ahol Z jelentése a megadott, reagáltatunk. A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak új acil-származékait, az a)_ eljárás értelmében előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű 7-50„ -amino-cef-3-em-4-karbonsavakat sóik alakjában például valamely alkáli- vagy terc-aminsója alakjában, célszerűen nátrium-, kálium- vagy trietilamin-sója alakjában reagáltatjuk a III általános képletű karbonsay valamely reakcióképes származékával. 55 A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4Jcaiíbonsavakat vagy közvetlenül visszük reakcióba» vagy először feloldjuk őket valamely oldószerben, például nátriumhidrogénkarbonát-, dmátriumhidrogénfoszfátuvagy trietilamin-oldafban. 60 A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak találmány szerinti acilezését; a III általános képletű karbonsavak reakcióképes • •• származékaival, célszerűen azok savkloridjaival.végezzük. Esavkloridokat előállíthatjuk önmagában ismert módon a megfelelő 65 karbonsavakból és tionilkloridból valamely inert oldó-4