169814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér koleszterin-tartalmát csökkentő készítmények előállítására

3 169814 4 gában elegendő volna a II típusú hiperlipoproteinémia kezelésére [Lees R. S. és tsai: New Engl. J. Med. 284, 186(1971)]. Howard A. N. és tsai [Brit Med. 3 25 (1971)] megkísérelték, hogy a fel nem szívódó ioncserélő gyanták hatását a II és a IV típusú hiperlipoproteinémia esetében olymódon javítsák meg, hogy a gyantákat egy hipokoleszterémiás szerrel, clofibráttal kombinálják (Clofibrátot alkalmazzák általában a III, IV és V típusú hiperlipoproteinémia kezelésére: lásd Levy és tsai fenti dolgozatát). Általában ez a kezelés eredményesnek mutatkozott a szérum-koleszterin-szint csökkentésére, azonban a chlostyramin szokásos dózisban történő adagolásakor (16 g/nap/személy) gasztrointesztinális rendellenességek jelentkeztek. Hasonló rendellenességek léptek fel az ioncserélő gyanta vagy a dietilaminoetil-dextrán-gél (DEAE Sephadex) alkalmazásakor. A fent említett kombináció ugyancsak kedvezőtlenül befolyásolja a zsíroldható vitaminok és gyógyszerek normális felszívódását. A fentiekből látható, hogy a II típusú hiperlipoproteinémia kezeléséhez szükség van olyan gyógyszerekre, amelyek a fent említett mellékhatásoktól és hátrányoktól mentesek. A találmány szerinti eljárás e probléma megoldását biztosítja. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény nemcsak a II típusú szimptőmák kezelésére, de általában a II—V típusú hiperlipoproteinémia kezelésére eredményesen alkalmazható. A találmány tárgya tehát eljárás a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy dioszgenint és clofibrátot 19: 1 és 3:2 közötti arányban összekeverünk, és e keveréket a gyógyszerkészítésben szokásos hígító- és töltőanyagokkal és adott esetben egyéb, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. Az így előállított gyógyászati készítményeket hiperlipoproteinémiás betegek kezelésére alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagok mellett ismert hordozóanyagokat tartalmaznak. A hatóanyagokat a beteg italába, például vízbe, tejbe, gyümölcslébe, ételbe, levesekbe vagy pépes gyümölcsbe keverhetjük be. A gyógyszerkészítményt célszerűen orálisan adjuk be. A gyógyászati készítményt megfelelő hordozó és kötőanyagok alkalmazásával tabletta formájában készíthetjük el. Segédanyagokként alkalmazhatunk keményítőt, cukrot, lubrikánst, némely derítőföld-féleséget stb. A gyógyászati készítményt előállíthatjuk szuszpenzió vagy szirup formájában, ahol az aktív anyag a készítmény 10—60%-át teszi ki. A készítményhez valamely gyógyászatilag alkalmas szuszpendálószert is alkalmazhatunk. A szuszpendálószereket Remington's Practice of Pharmacy [Martin E. W. és tsai: Mack kiadóvállalat, Easton, Penn. (1961)] tárgyalja. A készítmény tartalmazhat vízoldékony gumit, például gumiarábikumot, tragantot vagy más diszpergálószert, így például pektint, nátriumalginátot, alginsavat, akácia mucilágót, karboxipolimetilént, nátriumkarboximetilcellulózt, agart, bentonitot, cetilalkoholt, zselatint, metilcellulózt, polivinilalkoholt, polivinilpirrolidont, propilénglikolmonosztearátot, nátriumlaurilszulfátot, szorbitánmonooleátot, sztearinalkoholt, karrageenint, malátaextraktumot, olein-alkoholt, quillaját, tragantot, mucilágót. Például a hatóanyaghoz 20—80%-ban pektint adva olyan készítményt kapunk, amely a hatóanyagot a gasztrointesztinális traktusban egyenletesen diszpergálja. A találmány szerint a gyógyászati készítményt például oly módon állíthatjuk elő, hogy 75,00 g dioszgenint 5 25,0 g clofibrátot és 100 g peptint elegyítünk. Peptin helyett más szuszpendálószert is alkalmazhatunk. A kapott elegyet mechanikus keverő alkalmazásával elkeverjük, majd 2,0, 1,0 g vagy 0,5 g-os mennyiségeket kapszulába töltünk. Ily módon 10, 200 vagy 400 kap-10 szulát állíthatunk elő. A kapszulákat közvetlenül felhasználhatjuk, vagy felbontva, tartalmukat megfelelő italhoz vagy ételhez keverjük. Általában a kezelést az optimális dózisnál kisebb mennyiségekkel kezdjük el. Ezt követően a dózis érté-15 két lassan növeljük, amíg az optimális értéket el nem érjük. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket célszerűen olyan dózisértékben adjuk, amely a szükséges hatást káros mellékhatások nélkül biztosítja. Ez a dózisérték napi 1 és 10 g között van. A fenti mennyi-20 ség 5—40%-át a Clofibrat teszi ki. A dioszgenin és a Clofibrat súlyaránya 19: 1 és 3 : 2 között van. Célszerűen a dózisértéket napi 3,0 és 6,0 g között állítjuk be, mimellett a Clofibrat mennyisége 10—33%. Ebben az esetben a dioszgenin és a Clofibrat súlyaránya 9: 1 és 2: 1 25 között van. A napi dózist célszerűen az étkezés előtt vagy az étkezés alatt adjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt eredményesen alkalmazhatjuk a vér koleszterin- és triglicerid-szintjének csökkentésére. A két hatóanyag 30 kombinációja nagyobb mértékben csökkenti a plazma koleszterin-szintjét, mint az egyes hatóanyagok különkülön. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény hatóanyagát beadhatjuk kombinálva vagy külön-külön, 35 azonban a dioszgenin és a Clofibrat napi összmennyisége a fent megadott határok között kell hogy legyen. A két vegyület súlyaránya 19: 1 és 3 : 2. Ismeretes, hogy a dioszgenin a kísérleti állatok koleszterin-felszívódását csökkenti [Diaz Zagoya J. C. és tsai: 40 Biochem Pharmacol. 20, 3473 (1971)]. A clofibrátot (4-klór-fenoxi-izobutánsavetilésztert) általánosan alkalmazzák a III, IV és V típusú hiperlipoproteinémia kezelésére. Figyelemreméltó, hogy a két vegyület kombinációja a II típusú hiperlipoproteinémia kezelésére olyan 45 gyógyászati készítményt nyújt, amely mentes az ioncserélő gyanták által mutatott mellékhatásoktól. Figyelemreméltó az a körülmény is, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményt alkalmazva a test koleszterin-bioszintézise nem fokozódik. Az ioncserélő 50 gyantáktól eltérően a találmány szerinti készítmény nem befolyásolja az epesavak normális funkcióit és így a zsiroldékony vitaminok felszívódása zavartalan. Hasonlóképpen a találmány szerinti készítmény a vas és egyéb gyógyszerek normális felszívódását sem zavarja. 55 A találmány szerinti eljárással előállított készítmény koleszterinszint-csökkentő és triglicerid-csökkentő tulajdonságait ismert farmakológiai módszerekkel ellenőrizhetjük, így például in vivo vizsgálatokat végezhetünk Dúcán C. H. és tsai [Amer. J. Clin. Nutr. 10, 297 (1962)], 60 valamint Kinsell L. W. [„Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation" 2. kötet, Siegler P. E., Moyer J. H., Year Book; Medical Publisher Chicago (1967) 711— 720 oldal.] által leírt módszerekhez hasonló módon. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény 65 kedvező tulajdonsága, hogy a zsiroldékony vitaminok 2