169813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

3 169813 4 zikus anyag jelenlétében dolgozunk, mivel ekkor a legjobb eredményeket érjük el. A találmány szerinti eljárást valamely közömbös oldószer, így toluol, benzol, xilol, tetrahidrofurán, kloroform, dioxán, klórbenzol, etilacetát, dietilénglikoldimetiléter és hasonlók, jelenlétében nedvesség kizárása mellett —70 C° és +150 C° közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Bázikus anyagokként tercier alifás és aromás aminők mellett, továbbá N-tartalmú heterociklusos vegyületeken kívül savamidok és bázikus szervetlen anyagok is számításba jönnek. A reakciót különösen a következő vegyületek jelenlétében végezhetjük előnyösen: trietilamin, trimetilamin, etildiizopropilamin, dirhetilanilin, piridin, kollidin, kinolin, dimetilformamid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, báriumkarbonát és magnéziumoxid. A (III) általános képletű vegyületeket és aHal-CY-Hal általános képletű karbonil-, illetve tiokarbonilhalogenidet előnyösen egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A karbonil-, illetve tiokarbonilhalogenidet feleslegben is használhatjuk. A bázikus anyagot 1 mól (III) általános képletű vegyületre számolva 1/20—3 mól mennyiségben használjuk előnyösen. A reakcióban részt vevő anyagokat tetszés szerinti sorrendben alkalmazhatjuk. így valamely (III) általános képletű vegyületet például valamely tercier aminnal együtt az alkalmazandó oldószerbe viszünk és azután foszgén bevezetése vagy valamely foszgénoldat hozzácsepegtetése útján reakcióba hozunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (III) általános képletű vegyületet először a foszgénnel, ezt követően pedig az aminnal reagáltatjuk. Végül a (III) általános képletű vegyületet egy amin-foszgén-komplexszel is reagáltathatjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módjánál + 5 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk és a karbonilhalogenid valamely oldatát a (III) általános képletű vegyület és piridin benzollal készített szuszpenziójához csepegtetjük, mimellett a három terméket egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban le vannak írva [J. Org. Chem. 26, 1111 (1961); 27, 562 és 3788 (1962); 29, 231 (1964); J. Med. Chem. 7 (3), 386 (1964); Helv. Chim. Acta 45, 2226 (1962)]. A 2-halogén-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-származékoknak a találmány szerinti eljárással való előállíthatósága rendkívül meglepő, mert ismeretes az, hogy savkloridok 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepinön-vegyületekre addicionálódnak (2,050.899 lajstromszámú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) és mind savkloridok, mind pedig foszgén CN-kettőskötéssel rendelkező más vegyületekre addicionálódnak [B. 65, 1586 (1932); Synthesis, 39 (1972); Ang. Chem. 83, 920 (1971)]. A (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek fontos közbenső terméket képviselnek, amelyek gyógyászatilag értékes vegyületek előállításánál használhatók fel. így a találmány szerint előállítható 2,7-diklór-5--fenil-3H-l,4-benzodiazepinnek metilaminnal szobahőmérsékleten végrehajtott reakciója során az ismert 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepint kapjuk, amelyet mint szorongás elleni szert írnak le a J. Med. Chem. 5, 63 (1962) folyóiratban. A találmány szerinti eljárást a következő példákban is bemutatjuk. 1. példa 2,7-diklór-5-fenil-3H-l ,4-benzodiazepin 5 10,2 g (0,038 mól) 7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on és 3 g (0,038 mól) abszolút piridin 150 ml abszolút benzollal készített szuszpenziójához keverés és jeges vízzel való hűtés közben 5—10 C°-on cseppenként hozzáadjuk 3,8 g (0,038 mól) foszgén ben-10 zolos oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána a kivált terméket leszívatással elkülönítjük. A benzolos oldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot ligroinból átkristályosítjuk. Op.: 139—142 C°. Kitermelés: 61%. 15 2. példa 2,7-diklór-5- (2-klórfenil) -3H-1,4-benzodiazepin 20 3,1 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-klórfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 2,4 g (0,03 mól) abszolút piridin 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához 0—5 C°-on hozzácsepegtetjük 1,5 g (0,015 mól) 25 foszgén abszolút benzolos oldatát. A kivált anyagot 3 óra elteltével szívatással elkülönítjük és a szűrletet elővigyázatosan betöményítjük. A maradékot kevés éterben felvesszük, szűrjük és (3:1 arányú) benzol-étereleggyel 100 g kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott 30 anyag átkristályositás után 125—128 C°-on olvad. Kitermelés: 75%. Az 1. és a 2. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2-klór-5-fenil-7-trifiuormetil-3H-l,4-benzodiazepin, 35 2-klór-7-fluor-5-(2-fluorfenil)-3H-1,4-benzodiazepin, 2-klór-7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin, 7-bróm-2-klór-5-(2-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin, 7-bróm-2-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin, 2,7-diklór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin, 40 2,7-diklór-5-(4-klórfenil)-3H-1,4-benzodiazepin, 2-klór-5-(2-fluorfenil)-7-trifluormetil-3H-1,4-benzodiazepin, 2,7-diklór-5-(4-metoxifenil)-3H-1,4-benzodiazepin, 2,7-diklór-5-(4-tolil)-3H-l,4-benzodiazepin, 45 2-klór-7-metilmerkapto-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin, 2-klór-7-fluor-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin, 7-karbetoxi-2-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin, 2-klór-7-ciano-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin. 50 Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket más, gyógyászatilag alkalmazható vegyületek előállításához kiindulási anyagokként használjuk fel, ezeket a vegyületeket nem kell elkülöníteni, hanem az előállítás után közvetlenül felhasználhatók ugyanabban areakcióedény-55 ben további reakciókhoz. A találmány szerinti vegyületnek ugyanabban az edényben való reagáltatása során ezek előállítását vékonyrétegkromatográfia segítségével igazoljuk. Erre a célra a Merck cég 60 F254

jelű kész kovasavgél-lapocskáit használhatjuk. Futtatószerként 60 alkalmas az etilacetát (E), valamint 4:2:1 arányú hexán-kloroform-aceton-elegy (HCA). A bizonyítás UV-fénnyel vagy jódgőzzel történik. így például a 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepint a következő módon állítjuk elő 2,7-65 -diklór-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepinből: 2