169791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxigénezett 8alfa-ösztratrién-származékok előállítására
169791 3 4 1. táblázat Szám Vegyület neve Küszöbérték Disszociációs hányados Szám Vegyület neve szubkután per os szubkután per os i. 17<x-etinil-l,3,5(10)-ösztratrien-3,17ß-diol 0,0003 0,01 0,4 0,8 ii. l,3,5(10)-ösztratrien-3,17ß-diol 0,0005 0,05—0,1 1,0 1,0 in. l,3,17ß-triacetoxi-8oe-ösztra-l,3,5(10)-trien 0,03 4,0 3,7 IV. l,3-diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol 0,03 7,0 6,0 v. l,3-diacetoxi-8<x-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 0,03 0,03—0,1 4,0 2,0 VI. l,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 0,1—0,3 2,3 VII. l,3-diciklopentil-oxi-8<x-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 2,3 VIII. l,3-dihidroxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 0,1 3,2 IX. 1,3-dimetoxi-17a-etinil-8«-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17ß-ol 0,1 0,3 3,2 X. l,3-diacetoxi-17a-etinil-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17ß-ol , 0,03 0,3 1,8 2,0 XI. l,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol 0,1—0,3 0,1 2,5 2,3 preparáljuk és hidrolízishez egy kémcsőbe bemérjük. A szialinsav meghatározását Svennerholm: Biochem. Biophys. Acta 24, 604, (1957) szerint végezzük. A vagina és az uterusz súlyának dózistól függő növekedését, valamint a szialinsavtartalom csökkenését meghatározzuk, melyekből a tesztelt anyagok relatív hatáserősségét az ösztradiol (II) standard anyaggal összehasonlítva kiszámítjuk. A relatív hatásosságot viszonyba állítjuk, mellyel a Q disszociációs fokot kapjuk. Az ösztradiol standard vegyületre Q = l. A vegyületek Q=-l értéknél relatív vaginotrop, és Q -= 1 értéknél relatív uterotrop tulajdonságúak. Az I. táblázatban megadott küszöbértéket patkányokon Allen—Doisy-teszttel határozzuk meg. A találmány további tárgyát képezi az olyan gyógyszerek előállítása, melyek az I. általános képletű 8a-ösztratrién-származékokat, mint hatóanyagot tartalmazzák. A gyógyszerkülönlegességek előállítása a szokásos módon történik, melyben a hatóanyagot a galenusi gyógyászatban szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, hígítőanyagokkal, ízjavítóanyagokkal és hasonló szerekkel, a kívánt felhasználási formává, mint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká és hasonló formákká alakítjuk. Az így formázott gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció a felhasználási formáktól függ. így egy tabletta előnyösen 0,01—10 mg; parenterális alkalmazásra az oldatok 0,1—20 mg/ml oldat anyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerek adagolása a felhasználási forma, és a mindenkori kiválasztott vegyület, valamint ezen túlmenően, a mindenkori kezelt személyektől függően változhat. A találmány szerinti vegyületek általában olyan koncentrációban kerülnek alkalmazásra, melyek hatásos eredményt nyújtanak anélkül, hogy azok bármilyen utólagos vagy káros mellékhatást fejtenének ki; így például a vegyületeket olyan dózisszinten adagoljuk, mely körülbelül 0,02—20 mg tartományban van, bár bizonyos körülmények között ettől el lehet térni úgy, hogy egy dózisszintként több mint 20 mg, például 50 mg-ig alkalmazunk. Egy dózisként azonban, előnyösen körülbelül 0,05—5 mg mennyiséget alkalmazunk. Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű ösztra-oligo-én-származékot, mely képletben R1, R 2 és X jelentése az előbbiekben megadott, azzal 25 az eltéréssel, hogy X-ben R4 hidrogénatomot képvisel, és az A.. .B jelentése egyszeres vagy kettős kötés, katalitikusan hidrogénezünk, és így az adott esetben jelenlevő X oxocsoportot is redukáljuk, vagy 30 b) valamely 3-hidroxi-13-R2 -8oc-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont ólom-tetraaciláttal oxidálunk, a kapott 10ß-alkanoil-oxi-8a-ösztra-l,4-dién-3,17-diont erős sav jelenlétében l,3-dialkanoiloxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17--on-ná átrendezzük és kívánt esetben ezt követően, az 35 X és R1 utóbb kívánt jelentésének megfelelően, a 17--oxo-csoportot valamely fémhidriddel redukáljuk vagy etinilezzük és/vagy az 1- és 3-helyzetű étercsoportokat vagy az acilcsoportokat lehasítjuk és/vagy a szabad hidroxilcsoportokat észterezzük és/vagy éterezzük. 40 Az új vegyületek előállítása önmagában ismert eljárások szerint történik. A II általános képletű ösztra-oligo-én hidrogénezése például katalitikus hidrogénezéssel történhet. Katalizátorként többek között nehézfém-katalizátorok, mint 45 palládium-katalizátor, adott esetben hordozóanyagon, mint kalcium-karbonáton, aktív szénen vagy báriumszulfáton eloszlatva, vagy Raney-nikkel jönnek tekintetbe. A hidrogénezésnél a molekulában adott esetben jelenlevő R4 telítetlen szénhidrogéncsoport is részben 50 hidrogéneződhet. Amennyiben olyan vegyületeket kívánunk előállítani, melyben R4 jelentése valamely telítetlen szénhidrogéncsoport, úgy célszerű a hídrogénezést előbb olyan II általános képletű vegyülettel lefolytatni, melyben 55 X jelentése oxigénatom, és ezután a redukciót valamely fémorganikus vegyülettel, melyben az R4 szerves csoport jelentése valamely telítetlen szénhidrogéncsoport, 60 elvégezni. Az ólom-tetraacetáttal lefolytatott oxidáció, és az ezt követő átrendeződés savak jelenlétében, a 3-hidroxi-8ß-ösztra-l,3,5(10)-trien esetében irodalomból ismert, azonban a megfelelő 3-hidroxi-8a-ösztratrién-65 -származékokra nem alkalmazható [Rufer és munkatár-2
