169780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált amino)-benzol-származékok előállítására
5 169780 6 lönösen előnyös tulajdonsága, hogy nem fejtenek ki központi idegrendszeri depresszív mellékhatásokat. Az 1 -[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetüamino]-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzol a fentieken túlmenően erős hányáscsillapító hatással rendelkezik, amely messze meghaladja a Metochlorpropamide [2-metoxi-4-amino-5--klór-benzoesav-(2-/N,N-dietilamino/-etil)-amid] hatását. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A kompozíciókat orális, parenterális, rektális, perlinguális vagy perkutan adagolásra alkalmas formában (például tabletták, drazsék, injektálható szuszpenziók vagy oldatok, kúpok, szublinguális tabletták vagy perkutan úton adagolható oldatok alakjában) készíthetjük ki. A hatóanyagok szükséges dózisa a beteg korától, a beadás módjától és az elérni kívánt hatástól függően változik. Az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen napi 20—400 mg-os dózisban adjuk be; ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen napi 2—4, egyenként 10— 100 mg-os részletben adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R2 halogénatomot jelent, és A, B, X, Y, Rx, R 3 és R 4 jelentése a fenti. Kiemelkedően előnyösnek bizonyultak a következő vegyületek: l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzol, l-[(N-metil-piperidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzol, l-[(N-etil-piperidin-3-il)-karboxamido]-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzol, l-[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4--nitro-5-klór-benzol és l-[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzol. A találmány szerinti eljárásban reagensként felhasznált (III) általános képletű vegyületek ismert anyagok. E vegyületek közül a gyűrűs származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő heteroaromás savakat katalitikusan hidrogénezzük, majd a kapott termékeket a nitrogénatomon alkilezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a 688 790 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-[3-(N,N-Dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4--nitro-5-klór-benzol és hidrokloridja 3,6 g 3-(N,N-dietilamino)-propionsav-hidrokloridot 90 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldunk. Az oldatot 5—10 C°-ra hűtjük, és részletekben 1,5 ml tionilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 5 C°-on keverjük, majd a reakcióelegyhez kis részletekben 4 g 2-metoxi-4-nitro-5-klór-anilint adunk, és a keverést egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A képződött l-[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino] --2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzol-hidrokloridot leszűrjük, hexametilfoszforsavtriamiddal mossuk, majd éterrel mossuk, végül vákuumban 60 C°-on szárítjuk. A nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 5,7 g (78%) l-[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-415— 5 -nitro-5-klór-benzol-hidrokloridot kapunk; op.: 215-220 C° (szublimál). Az infravörös spektrum szekunder amid-csoport jelenlétét (1700 és 1530 cm-1 ) és nitro-csoport jelenlétét (1510 és 1330 cm"" 1) mutatja. 10 Elemzés a C14 H 20 ClN 3 O 4 • HCl képlet alapján (M = 366,246): számított: C =45,92%; H=5,78%, N = 11,47%; Cl = 19,37%. talált: C =45,85%; H=5,94%; N = 11,33%; 15 Cl = 19,02%. Az 1 -[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzol-hidrokloridot a megfelelő bázissá alakítjuk úgy, hogy vízben oldjuk, és addig adunk hozzá vizes nátriumhidroxid-oldatot, amíg az elegy erő-20 sen lúgos kémhatásúvá nem válik. A fenti módon járunk el, azzal a különbséggel, hog-2-metoxi-4-nitro-5-klór-anilinből és (N-metil-piperidin-2-il)-ecetsavból indulunk ki. l-[(N-Metil-piperidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzol-hidroklo-25 ridot kapunk; op.: 230 C°. 2. példa 30 1 -[3-(N,N-Dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4--amino-5-klór-benzol és hidrokloridja Az 1. példa szerinti eljárással előállított 3,6 g l-[3--(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4-nitro-35 -5-klór-benzol-hidrokloridot 120 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 g Raney-nikkelt adunk, és a reakcióedényt nitrogénnel átöblítjük. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. Miután az elméleti mennyiségű hidrogén abszorbeáló-40 dott, a katalizátort eltávolítjuk és metanollal mossuk. Az egyesített metanolos oldatokat vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 30 ml forró metanolban oldjuk, és az oldatot lehűtjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, 45 hideg metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 2 g (60%) 1 -[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzol-hidrokloridot kapunk. A tiszta termék 218—220 C°-on olvad. Az infravörös spektrum primer amino-csoport jelen-50 létét (3460 és 3360 cm-1 ), a nitro-csoport távollétét és szekunder amid-csoport jelenlétét (1680 és 1520 cm-1 ) mutatja. Elemzés a C14 H 22 C1N 3 0 2 • HCl képlet alapján (M = 336,26): 55 számított: C =50,01%; H=6,90%; N = 12,50%; Cl =21,09%; talált: C =49,97%; H=7,06%; N = 12,33%; Cl =20,82%; C= 50,23%; H=7,10%; N =12,29%; 60 Cl =20,94. Az l-[3-(N,N-dietilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzolt úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidroklorid oldatát meglúgosítjuk. A fentiekben leírt módon l-[(N-metil-piperidin-2-il)-65 -acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzol-hidroklo-3
