169779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5(6)-diszubsztituált-benzimidazol -2-karbamát származékok előállítására
3 169779 4 A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa függ az alkalmazott vegyülettől, valamint a kezelt állat súlyától. Általában a napi dózis 5 mg/kg és 100 mg/kg testsúly között van. A hatóanyagot az állat táplálékához keverjük, vagy valamely nem toxikus vivőanyag segítségével féreghajtó készítményt állítunk elő. Vivőanyagként alkalmazhatunk zselatin kapszulát, továbbá kukoricakeményítőt, laktózt, szacharózt, kalciumfoszfátot, zselatint, sztearinsavat, agart, pektint és így tovább. Folyékony vivőanyagként szerepelhet szezámolaj, földimogyoróolaj vagy víz. Abban az esetben, ha vivőanyagként szilárd anyagot alkalmazunk, a vegyületet célszerű tabletta vagy kapszula formájában beadni. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, a vegyületet lágy zselatin kapszulába vagy folyékony szuszpenzió formájában készítjük el. A találmány szerinti vegyületek hatásának vizsgálatát az alábbiak szerint végeztük: Négy fiatal, 16—20 g-os hím egeret (Swiss-Webster törzs) 200 Nematospiroides dubius ésHymenolepis nana lárvával fertőzünk, továbbá 15—40 Syphacia obvelata és Aspiculuris tetraptera lárvát injektálunk az állatokba. A fertőzést követő naptól kezdve az állatokat a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kereskedelmi egér-táppal etetjük. A 18. napon az állatokat felboncoljuk és megszámoljuk az állatok belső részében és vastagbelében fellelhető lárvákat. Az így feltalált lárvák számát a kontroll állatcsoport belsőségében levő lárvák számával hasonlítjuk össze. Az eredményt százalékban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Táblázat Az I általános képletű Példa száma Dózis, pmp Vizsgálath oz használt vegyületben Példa száma Dózis, pmp férgek fajtája hatás %-ban R, R» Példa száma Dózis, pmp Nd Hn So At fenilszulfenil 1. 62 100 0 100 100 finil 31 73 0 53 100 fenilszuletoxi-2. 12 100 0 100 100 finil karbonil-metil 63 84 0 40 100 Nd = Nematospiroides dubius Hn = Hymenolepis nana So = Syphacia obvelata At = Aspiculuris tetraptera A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R és Rx jelentése a fenti, valamely OCNR g általános képletű szubsztituált izocianáttal, ahol R8 jelentése a fenti, reagáltatunk. Az eljárást közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0—40 °C, célszerűen 20—24 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A művelet fél—96 óra, általában 20—44 óra hosszat tart. Ezt követően a terméket elkülönítjük és alkalmas módon tisztítjuk. A tisztítás történhet szűréssel, extrakcióval, bepárlással, kristályosítással, vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiával. Az optimális elkülönítés módját rutinkísérlettel állapíthatjuk meg. A kapott termék az 1,5- és 1,6-diszubsz-5 tituált vegyületek elegye, ahol R és R8 jelentése azonos. A II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely l-metilkarbamoil-5(6)-fenilszulfinil-2--karbometoxi-l,2-diamino-benzol- vagy -tiobenzol-szár-10 mazékot egy l,3-bisz-(alkoxikarbonil)-S-alkil-izotiokarbamiddal reagáltatnak. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák illusztrálják. 15 1. példa 0,63 g 5(6)-fenilszulfinil-2-karbometoxiaminobenz-20 imidazolt 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót 20—25 °C-on 0,5 g fenilizocianáttal kezeljük. 20 óra elteltével az oldatot vákuumban 20— 30 °C hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, majd szűrjük. Ily módon 1-fenil-25 karbamoil-5(6)-fenilszulfinil-2-karbometoxiamino-benz -imidazolt kapunk. (Op.: 220 °C) Hozam: mintegy 80%. 2. példa 30 0,31 g 5(6)-fenilszulfinil-2-karbometoxiamino-benzimidazolt 18 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0,26 g etoxikarbonil-metilizocianáttal 20—25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat reagáltatjuk. 35 A kapott elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot szűrjük. Ily módon l-(etoxikarbonil-metilkarbamoil)-5(6)-fenilszulfinil-2-karbometoxiamino-benzimidazolt kapunk. (Op.: 170 °C bomlás.) Hozam: mintegy 50%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű l,5(6)-diszubsztituált-benzimidazol-2-karbamátok előállítására, ahol 45 R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, Rx jelentése az 5 vagy 6 helyzetben levő —SOR 2 általános képletű csoport, ahol R2 jelen fenil-csoport, R8 jelentése fenil- vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport, 50 ahol az alkil-láncok 1—4 szénatomosak, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R és Rx jelentése a fenti, valamely OCNR8 általános képletű szubsztituált izocianáttal, ahol Rg jelentése a fenti, reagáltatunk. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1 -fenilkarbamoil-5(6)-fenilszulfinil-2-karbometoxiamino-benzimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5(6)-fenilszulfinil-2-karbome-60 toxiamino-benzimidazolt és fenilizocianátot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1 -etoxikarbonilmetilkarbamoil-5(6)-fenilszulfmil-2-65 -karbometoxiamino-benzimidazol előállítására, azzal 2
