169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 169778 12 0,200 g (0,51 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-bmoxikarbonilmetiltio-fenii)-glicin, 0,214 g (0,53 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és 0,112 g (0,54 millimól) diciklohexü-karbodiimid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a kapott szűrletet egymást követően 2,5%-os kénsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikoris a nyers 7-[D-oe-terc-butoxikarbonilamino-a-(4'-karboximetiltio-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-di-terc-butilésztert kapjuk. Az észtert ezután feloldjuk 10 ml 20%-os trifluor-ecetsavas anizol-oldatban, majd a kapott oldatot 0 °C-on 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az így kicsapott trifluor-acetátsót elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,191 g mennyiségben a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsavval alkotott sóját kapjuk. A só elemzési eredményei a C21 H 21 N 5 0 6 S 4 • V2 CFgCOOH • % H2 0 képletre (molekulasúly 633,726): számított: C% =41,71, H%=3,58, N% = 11,05; talált: C% =41,74, H%=3,79, N% = 10,76. A trifluor-acetátsót a megfelelő kettősionná konvertáljuk úgy, hogy a só vizes oldatát Amberlite IR—45 márkanevű polisztirol-amin-ioncserélőgyantával 25 °C-on 1 órán át keverjük. A gyantát ezután kiszűrjük, majd a vizes szűrletet liofilizáljuk a kettősion jellegű cím szerinti vegyület elkülönítésére. A vegyület nátriumsójává konvertálható izopropanolban 30%-os izopropanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldattal. 7. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboxilmetiltio-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (70326 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet 0,5 g (1,28 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetiltio-fe-nil)-glicin, 0,5 g (1,3 millimól) 7-amino-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és 0,265 g (1,3 millimól) diciklohexil-karbodiimid reagáltatása útján a 6. példában ismertetett módon állítjuk elő. Hozam: 51%. A kettősion elemzési eredményei a C20 H 2 iN 7 O 6 S 3 • • H2 0 (molekulasúly 569,658) képletre: számított: C°/„ =42,17, H% =4,06, N% = 17,21, talált: C% =42,29, H%=4,13, N%= 15,41. 8. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboximetiltio-fenii)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-iI-tiometiI-cef-3-em-4-karbonsav (04726 számú vegyület) 1,12 g (2,82 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetiltio-fenil)-glicin, 0,324 g (2,82 millimól) N-hidroxi-szukcinimid és 0,58 g (2,82 millimól) diciklohexü-karbodiimid 20 ml acetonitrillel készült elegyét 25 °C-on 12 órán át keverjük, majd az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, majd az éteres oldatot szűrjük és bepároljuk, amikoris hab formájában a reakcióképes észtert kapjuk. 0,88 g (2,82 millimól) 7-amino-3-(l,2,3-triazol-4-il-5 -tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavés0,57g (5,64 millimól) trietil-amin 20 ml vízmentes piridinnel készült oldatát 0,5 órán át keverjük, majd az előző bekezdésben ismertetett módon előállított reakcióképes észtert az oldathoz hozzáadjuk. Ezután a kapott reakcióelegyet 25 °C-on 10 4,5 órán át keverjük, majd étert adunk hozzá, amikoris só csapódik ki. Ezt a sót kiszűrjük, majd vízben feloldjuk. A vizes oldathoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet híg sósavval megsavanyítjuk és ezután szűrjük. 15 Az elegyet ezt követően fázisaira szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, aktív szénnel derítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk amikoris 0,450 g (23%-os hozam) terméket kapunk. A nem védett sav előállítására ezután az így kapott terc-20 -butilészter-származékot 1 ml anizol 5 ml trifluor-ecetsavval készült oldatával keverjük 0 °C-on 2 órán át, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kristályosítása céljából végül éterrel eldörzsöljük. A só elemzési eredményei a C20 H 20 N 6 O 6 S 3 • 25 • CFgCOOH • 1/4 (C2 H 5 ) 2 0 képletre (molekulasúly 669,187): számított: C% =41,28, H% =3,54, N% = 12,56; talált: C%= 41,68, H%=3,72, N% = 13,09. A kettősion jellegű cím szerinti vegyület a 6. példában 30 ismertetett módon a fenti sóból felszabadítható. 9. példa 35 D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarboniletiltio-fenil)-glicin A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon D-N-acetil-(p-amino-fenil)-glicin, 3-bróm-propi-40 onsav-terc-butilészter és diizopropil-amin reagáltatása útján állítják elő. [Mágneses rezonancia spektruma (CDCI3): 1,32 (s, 9 H),l,50 (s, 9 H), 2,56 (t, 2 H), 3,15 (t, 2H), 5,20 (széles s, 1H), 7,4 (m, 5H) és 10,3 (széles s, 1 H) p.p.m.] 45 A D-(p-karboxietiltio-fenil)-glicint sója alakjában az 1. példában ismertetett módszerrel úgy állítjuk elő, hogy a cím szerinti vegyületet trifluos-ecetsavval reagáltatjuk. 50 10. példa 7-[D-«-Amino-a-(4'-karboxietiltio-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (61726 számú vegyület) 55 A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,135 g (0,33 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarboniletiltio-fenil)-gücint, 0,110 g (0,28 millimól) 7-amino-3-(5-60 -metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,060 g (0,28 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. A védőcsoport lehasítását úgy végezzük, hogy a nyers terméket 0,5 ml anizol és 5 ml trifiuor-ecetsav elegyével 0 °C-on 1 órán át, 65 majd 15 °C-on 0,5 órán át keverjük. A cím szerinti sza-6
