169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

169778 // táblázat In vivo aktivitás EDS0 (mg/kg) A kísérleti vegyület Escherichia coli 12Í40 Klebsiella pneumoniae 4200 száma szubkután per os szubkután per os 99316 25,37 42,25 29,11 15,5 15,5 03616 6,2 14,5 11,5 16 70326 2,2 11 1,7, <3 4,3 04726 12,5 46 / 9,5 14,5 61726 — — 50 >50 86526 18 42 7,2 10 60326 11,2 200 12,5 63 59216 9,5 25 4,8 21,5 *59216 6,2, 9, 11 50, 21,5, 40 7,2, 3,6,2 29,22 5, 17,6 03326 8,4 25 4,6 17,7 42526 9,5 >50 5,4 33 26436 1,2 9,6 1,5 5,5 19736 34 25 — — 96826 <3 9,4 7,2 12,5 71816 4,5 12,5 7,5 6,2 *71816 13,7 21,5 11,5 13,7 32626 8,7 >50 15,5 >50 91726 14 25 12,5 13,6 48536 2,0 6,4 7,8 12,5 96146 4,7 16 2,9 17 * Vegyület DL-oldallánccal, a többi vegyület D-oldalláncú Szakember számára nyilvánvaló, hogy a 7-acetamidocsoport aszimmetrikus a-szénatomja következtében az I általános képletű vegyületek optikai izomerjeik formájában lehetnek. Racém vagy rezolvált I általános képletű termékeket kapunk attól függően, hogy racém vagy rezolvált fenil-glicin-származékot használunk az acilezéshez, illetve attól függően, hogy milyenek az acilezés körülményei. A rezolvált oldalláncú II általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a megfelelő racém vegyületekből jól ismert módon végzett rezolválási módszerekkel, így például egy optikailag aktív savval vagy bázissal alkotott só frakcionált kristályosítása útján. Mind a rezolvált, mind a racém végtermékeket természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az I általános képletű vegyületekben egyidejűleg jelenlevő amino- és karboxilcsoportra való tekintettel ismert módon előállíthatók az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal alkotott sói, valamint az I általános képletű vegyületek kettősion jellegű formái. Az I általános képletű vegyületek sói könnyen kettősionokká konvertálhatók ismert módon. A II általános képletű helyettesített fenil-glicin-származékok közül az R2 helyettesítőként terc-butoxi-karbonilcsoportot hordozó vegyületek újak. Ezek a vegyületek előállíthatók egy N-védett (p-hidroxi-, p-tio- vagy p-amino-fenil)-glicinészter és egy w-halogénalkánsavészter vagy -amid kondenzálása útján. A védőcsoport lehasítását ismert módon végezzük. A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. A trifiuor-acetátsó (a %-ban megadott hozamértékek erre a sóra vonatkoznak) formájában kapott minden egyes végterméket vagy közbenső vegyületet a megfelelő kettősionná konvertálhatjuk a 6. példában ismertetett módon. 30 1. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarboniImetiltio-fenil)-glicin 35 5 c

C-on 110 ml (1,4 mól) trifluor-ecetsavhoz lassan 20,0 g (0,095 mól) D-N-acetil-(p-amino-fenil)-glicint adunk, majd a reakcióelegyet 25 percen át keverjük, — 5 °C-ra lehűtjük és 4,65 g (0,095 mól) nátrium-nitrát 14,5 ml vízzel készült oldatának hozzáadása útján diazo-40 táljuk. A kapott diazóniumsó-oldatot hozzáadjuk 58,0 g (1,65 mól) nátrium-hidroxid, 28,4 g nátrium-szulfid és 3,6 g kén hideg vizes oldatához, majd egy éjszakán át 25 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután tömény sósavoldattal 2 pH-értékre megsavanyítjuk, amikoris 45 nyúlós csapadék válik ki, amelyet elkülönítünk és egyesítünk a vizes oldat butanollal végzett extrahálása útján kapott szerves fázis bepárlásával kapott maradékkal, majd a kapott keveréket 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. Az így kapott oldatot a 50 reagálatlan kén elkülönítésére Celite márkanevű derítőföldön átszűrjük, majd elemi jód és kálium-jodid elegyével oxidáljuk. A kapott oldatot nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal extraháljuk, majd az extraktumot megsavanyítjuk, amikoris a nyers diszulfidot kapjuk, amelyet 55 metanol és éter elegyéből átkristályosítunk. 13,8 g (65%-os hozam) terméket kapunk, amelyet ezután dioxán és 5%-os sósavoldat 1: 1 arányú elegyéből 30 mlrel visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forralunk az acetilcsoport (védőcsoport) eltávolítására. Az ol-60 datot ezután bepároljuk, majd a maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítjuk, amikoris 11,5 g mennyiségben (63%-os hozam) az aminosav hidrokloridját kapjuk. A termékből 4,37 g-ot (0,01 mól) 40—60 °C-on 8 órán át hevítünk 8,6 g (0,06 mól) terc-butoxi-karbonil-65 -aziddal és 3,2 g (0,8 mól) magnézium-oxiddal. A reak-4