169770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-nitro-2-imidazolil)-2-acetil-propénsav-származékok előállítására
169770 50 C°-on 5 óra hosszat keverjük 1 mól acetecetészterrel. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a folyamatba visszavezetjük, a maradékot pedig etanolból átkristályosítjuk. A termék olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg elemzés és IR-színkép alapján, ahol R = H. Kitermelés az elméleti hozam 80%-a. 3. példa Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületből, ahol R egyaránt lehet hidrogénatom vagy metil-csoport, olyan zselatinkapszulákat vagy tablettákat készítünk, amelyek 200 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Az adalékanyagok és a vivőanyagok a gyógyszerkészítésnél szokásosan használatos anyagok lehetnek. 4. példa Az (I) általános képletű vegyületből, ahol R egyaránt lehet hidrogénatom vagy metil-csoport, 2%-os poralakú készítményt vagy kenőcsöt állítunk elő helyi kezelés céljára. A találmány szerinti vegyületek hatását az alábbiakban mutatjuk be. A szokásos nitrofurán-származékok meglehetősen széles, de nem különösebben nagyfokú baktériumellenes hatás-spektrummal rendelkeznek és ezek trichonomicid hatásukat nagy koncentrációk esetén fejtik ki, így klinikai vagy szanatóriumi kezelésnél jelentős dózisok beadása esetén is több mint 10 napos kezelésre van szükség ahhoz, hogy a fertőzés megszűnjék. Az ilyen hosszú ideig tartó kezelés jelentős gyomorbántalmakat és vesekárosodásokat okozhat a betegnél. A jelenleg használt nitroimidazol-származékok nem rendelkeznek ugyan nagyfokú baktériumellenes hatással, de jellegzetes trichonomicid hatást mutatnak, amely jóval nagyobb, mint a nitrofurán-származékok ilyen hatása. Ezek a vegyületek lehetővé teszik, hogy kisebb adagokkal, mint a nitrofurán-származékok esetében, megakadályozzuk vagy megszüntessük a fertőzéseket, de ez körülbelül ugyanannyi időt vesz igénybe, mint az előző esetben. Ezeknek a vegyületeknek a használata esetén is jelentkeznek azonban az említett gyomorbántalmak és mindenekelőtt nagyon komoly alkoholérzékenység mutatkozik náluk. A találmány szerinti (I) általános képletű új imidazolszármazékokkal, amelyek erős protozoaellenes, antimikotikus és baktériumellenes hatással rendelkeznek, az említett hátrányok megszüntefhetők. A protozoaellenes hatást Trichomonas vaginalis törzseken a legkisebb gátlókoncentráció (M.I.C. = minimai inhibiting concentration) meghatározásával mérjük. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg, ahol az összehasonlításul szolgáló anyag a metronidazol. /. táblázat 35 40 45 50 55 60 65 Találmány M.I.C. (mcg/ml) Vizsgált törzs szerinti vegyület Metronidazol TV 70 0,80 0,70 TV70M 1,00 0,90 TV71G 0,90 0,90 TV 71 A 0,75 0,80 TV 74 A 0,85 1,00 10 15 20 25 30 Az antimikotikus hatást Candida albicans törzseken a legkisebb gátlókoncentráció (M.I.C.) meghatározásával állapítjuk meg. Összehasonlításra metilmerkadont (MMCD) használunk. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat Vizsgált törzs Találmány szerinti vegyület M.I.C. (mcg/ml) MMCD Mx 0,18 0,36 M2 0,20 0,48 M3 0,14 0,34 M4 0,26 0,66 M5 0,12 0,34 M6 0,22 0,58 A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatását a III. táblázatban adjuk meg. III. táblázat Vizsgált törzs Bacillus Cereus CICMB 43 Bacillus megaterium ATCC 14581 Streptococcus viridans QR Staphylococcus aureus 585 Eschericheia Coli VI E. coli 806 Proteus mirabilis 128 Proteus aeruginosa L M.I.C. (mcg/ml) 1,2 3,0 21,0 21,5 9,5 19,0 13,0 100 A találmány szerinti vegyületek gyorsan felszívódnak és utána a vesevezetéken keresztül könnyen kiürülnek. A DL50 érték mind patkánynál, mind pedig egérnél 500 mg/kg testsúly szájon át való beadásnál és 350 mg/kg testsúly intraperitoneális adagolás esetén. Patkánynak és házinyúlnak a hatóanyagtartalmú gyógyszert 50 mg/kg-os adagokban 15 napon keresztül adtuk be. Az állatok ezt a kezelést jól tűrték, mivel viselkedésük a szokásos határok között mozgott, ugyancsak szabályosak voltak a vérképre vonatkozó és a hematokémiai állandók is a 15 napos kezelés befejezésekor. A klinikai kezelésnél orálisan vagy topikálisan alkalmaztuk a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó készítményeket. Orális kezelésnél 250 mg hatóanyagot adtunk be naponta 2—3 alkalommal 3—5 napon keresztül. A kezelést rezisztens esetekre is kiterjesztettük. Helyi kezelésnél 500 mg hatóanyagot használtunk. A klinikai vizsgálat során alkohollal szembeni elviselhetetlenség és összeférhetetlenség nem volt észlelhető. Klinikán vagy szanatóriumban 40 beteget kezeltünk. 2
